Gene Modifying Therapy Research: Accelerating to a Cure

By Dominique Pichard, MD, Chief Science Officer Rettsyndrome.org

halusimme selittää tämän uskomattoman monimutkaisen työn ja samalla kertoa, että meillä on sinut katettu.

teemme kovasti töitä, jotta Rettin syndroomaa sairastavat läheisesi saisivat paremman elämän. Uskotaan, että suurimmat elämänparannukset tulevat hoidoista, jotka käsittelevät rett-oireyhtymää sen perussyynä: metyyli-CpG: tä sitovan proteiini 2: n (MECP2) geenin mutaatiot. Geenimuunteluhoidot, jotka toimivat muuttamalla elimistön solujen sisällä olevia geenejä, voivat tehdä juuri niin. Korjaamalla mecp2 vika, nämä hoidot voisivat pysyvästi muuntaa sairaiden solujen potilaan Rett oireyhtymä terveiksi. Toivottavasti tämä pysäyttäisi taudin etenemisen, poistaisi oireet ja mahdollisesti tarjoaisi parantavaa hoitoa Rettin oireyhtymään. Nykyään geenimuunteluhoidoista on tulossa todellisuutta. Monet yhteisössämme saattavat olla tietoisia Spinal Muscular Atrofy (SMA) – geeniterapian viimeaikaisesta menestyksestä.

tämä hoito voitti yhden Rett-oireyhtymän geenimuunteluhoidon suurimmista esteistä: geneettisten muutosten aikaansaamisen aivosoluihin. Tämä saavutus tuo meidät paljon lähemmäksi geeniä muokkaavaa hoitoa Rettin oireyhtymään. Tällaisen hoidon turvallisuuden ja tehokkuuden varmistamiseksi on kuitenkin vielä paljon tehtävää. Emme vieläkään tiedä, mitä potilaan mutanttigeenin muokkaamisesta seuraa. Lisäksi tiedämme, että vaikka MECP2-mutaatiot aiheuttavat Rett-oireyhtymää, liian suuri määrä hyvää MECP2-mutaatiota voi johtaa toiseen häiriöön. Näin ollen mecp2: n muuttaminen vaatii suurta huolellisuutta.

onneksi on olemassa monia tapoja lähestyä geenimuutoshoitoa, mukaan lukien geenien korvaaminen (menetelmä, jota käytetään SMA: n hoitoon), geenien aktivointi ja RNA: n muokkaus. Rettsyndrome.org tällä hetkellä rahoittaa tutkimusta kaikista näistä lähestymistavoista.

Geeninkorvaus antaa toimivan MECP2

yksi tapa hoitaa Rett-oireyhtymää on yksinkertaisesti antaa soluille työkopio MECP2: sta. Geenin korvaaminen suorittaa tämän tehtävän käyttämällä adeno-associated virus (AAV) vektoria. Tämä ei-patogeeninen AAV-vektori toimii jakelupalveluna. Se kulkee injektiokohdasta aivojen soluihin, joissa se lisää normaalin MECP2-geenin ”paketin” näiden solujen sisältöön, jolloin mutantti MECP2 korvautuu.

ennen kuin tällaista hoitoa voidaan yrittää ihmisille, se on testattava perusteellisesti eläinmallilla. Tässä tarkoituksessa Toht. Steven Gray UT Southwesternissä, yksi aiemmin rahoittamistamme tutkijoista, on auttanut kehittämään AAV-vektoreita MECP2: n toimittamiseen Rettin oireyhtymän hiirimalleissa. Osa tällä hetkellä rahoitetuista tutkijoistamme tekee myös edistysaskeleita tässä tilassa, mukaan lukien tohtori Sarah Sinnett, seuraavan sukupolven tutkija ja entinen post-Doctor tutkija Dr. Gray ’ s lab. Toht. Sinnett at UT Southwestern pyrkii selvittämään, jos AAV-välitteinen geeninkorvaus yhdistettynä rikastettuun ympäristöön tai liikuntaohjelmaan johtaa parempiin hoitotuloksiin hiirimallissa kuin geeninkorvaus yksin.

samaan aikaan tohtori Colleen Niswenderin Vanderbiltin laboratoriossa käsitellään MECP2-annostusongelmaa. Koska erilaiset MECP2-mutaatiot voivat aiheuttaa Rettin oireyhtymää, hänen laboratorionsa testaa, riippuuko optimaalinen annos MECP2: ta siitä, mikä mutaatio esiintyy hiirimallilla. Näiden tutkimusten tulokset kertovat kriittisesti turvallisimman ja hyödyllisimmän geenikorvaushoidon suunnittelusta ihmisille.

geenin aktivointi käyttää olemassa olevaa hyvää MECP2

toinen tapa hoitaa rett-oireyhtymää on käyttää normaalia mecp2-geeniä, joka naissoluilla jo on. Olet ehkä kuullut, että Rettin oireyhtymä on X-linkitetty häiriö. Tämä johtuu siitä, että MECP2 sijaitsee X-kromosomissa. Naarailla on kaksi X-kromosomia, kun taas koirailla on yksi X-kromosomi ja yksi Y-kromosomi. Kussakin solussa voi olla aktiivinen vain yksi X-kromosomi. Tämä tarkoittaa, että naisilla, joilla on Rettin oireyhtymä, kehon solut ovat mosaiikkimaisia: joillakin on toimiva MECP2-geeni päällä ja joillakin on toimimaton MECP2-geeni päällä. Toinen X-kromosomi on edelleen jokaisessa solussa,mutta se on sammutettu.

useat tutkijamme pyrkivät saamaan Rettin oireyhtymää sairastavat hyvät Mecp2-geeninaiset ovat jo käynnistyneet uudelleen. Tri Jeannie Leen laboratorio Massachusetts General Hospitalissa käyttää lääkeyhdistelmää käynnistääkseen koko muuten toimimattoman X-kromosomin. Toht. Kyle Finkin laboratorio UC Davisissa hyödyntää viimeaikaisia läpimurtoja geenimuokkaustekniikassa, CRISPR, käynnistääkseen vain hiljaisen MECP2-geenin. Sillä välin tohtori Chrystal Zhao Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institutesta selvittää, johtaako X-kromosomin hiljentämisen säätelijän estäminen uudelleenaktivoitumiseen. Kaikki kolme tutkijaa testaavat lähestymistapojaan hiirimalleilla ja Rettin oireyhtymäpotilaista johdetuilla soluviljelmillä nopeuttaakseen mahdollisia onnistumisia klinikalle. Heidän tärkeä työnsä auttaa tunnistamaan parhaat menetelmät naispotilaan hyvän MECP2: n potentiaalin avaamiseksi.

RNA-muokkaus korjaa viallisen MECP2: n kulun

vaikka MECP2-mutaatiot aiheuttavat Rettin oireyhtymää, kaikki ongelmat syntyvät MECP2-geenin proteiinituotteesta (eikä itse geenistä). Tämän proteiinin valmistaminen vaatii MECP2 – RNA-välivaiheen, joka tarjoaa mahdollisuuden toiseen Rett-oireyhtymän interventioon.

tohtori Thorsten Stafforst Tübingenin yliopistosta, yksi Rettsyndromesta.org ’ s new awardees, is hyödyntää tätä opportunity. Hänen tutkimustyönsä tavoitteena on muokata MUTANTTIMEKP2-RNA: ta niin, että se voi muodostaa normaalin proteiinin. Soluissa on jo RNA-muokkauskoneita. Tohtori Stafforstin tutkimuksen tarkoituksena on yksinkertaisesti ohjata tuo kone MUTANTTIMEKP2-RNA: han uutena ja erilaisena tapana hoitaa Rettin oireyhtymää.

toivo paremmasta elämästä horisontissa

näiden eri lähestymistapojen arviointi vie aikaa. Kuitenkin viimeaikaiset onnistumiset geenien muokkaamiseen terapian tutkimus tekee meistä varovaisen optimistinen, että transformatiivinen hoito Rett oireyhtymä on horisontissa. Auttaaksemme rakkaitamme mahdollisimman pian, me Rettsyndrome.org jatkaa etsimällä hoitoja lievittää oireita ja parantaa elämänlaatua, kun odotamme tämän tutkimuksen auttaa luomaan maailman ilman Rett oireyhtymä.

”tutkimme edelleen lähestymistapoja Rettin oireyhtymän hoitoon geeniterapian avulla, ja tulevaisuus näyttää valoisammalta. Se oli apuraha RSO: lta vuonna 2007, joka aloitti minut työskentelemään Rett-oireyhtymän geeniterapiassa, josta olen aina kiitollinen.”
~ Dr. Steven Gray