Linzess: uusi hoitovaihtoehto ummetukseen, joka liittyy ärtyvän suolen oireyhtymään

ummetus on yleisin maha-suolikanavan vaiva Yhdysvalloissa, ja sillä on 2-28% väestöstä.1 vaikka se on yleensä suhteellisen hyvänlaatuinen, tila voi olla vakava ja voi vaikuttaa negatiivisesti potilaan elämänlaatuun sekä kykyyn suorittaa päivittäisiä toimia ja kokonaistyöllisyyteen.2

ummetus on merkittävä taloudellinen taakka Yhdysvaltain terveydenhuoltojärjestelmälle.3,4 ummetus voi olla erilaisia etiologioita, ja sairaudet ja olosuhteet liittyvät ummetus voi olla vaikea diagnosoida ja hoitaa.3

laksatiivit ovat ummetuksen omadiagnoosin omaavien potilaiden hoidon tukipilari. Viime aikoina uudempia lääkkeitä on hyväksytty ummetuksen hoitoon yhdessä ärtyvän suolen oireyhtymän (IBS) ja kroonisen idiopaattisen ummetuksen kanssa.3

ärtyvän suolen oireyhtymää
IBS sairastaa Yhdysvalloissa 25-55 miljoonaa ihmistä, joista suurin osa on naisia. IBS on usein kuvattu ummetus hallitseva, ripuli hallitseva, tai vuorotellen kuvio ummetus ja ripuli. Kukin näistä on noin 33% kaikista ihmisistä IBS.5

arviolta 13 miljoonalla amerikkalaisella on IBS, jolla on ummetus, jota pidetään kroonisena GI-häiriönä, jonka oireet voivat olla niin vakavia, että ne vaarantavat ihmisen kyvyn suoriutua päivittäisistä toimista.

ummetukseen liittyvään IBS: ään liittyy huomattava taloudellinen taakka, joka liittyy hoidon välittömiin kustannuksiin ja välillisiin kustannuksiin, mukaan lukien alentunut työllisyys ja työn tuottavuus.6

IBS: ään liittyviä oireita ovat ulostamiseen liittyvä toistuva vatsakipu tai suolen toiminnan muutos, johon liittyy epänormaalin ulostamisen piirteitä, kuten ripuli, liiallinen turvotus ja normaalia kovemmat tai löysemmät ulosteet (kovat ulosteet >25% suolen liikkeistä ja pehmeät/vetiset ulosteet <25%).5

IBS: ää koskevien Rooma III-kriteerien mukaan IBS: n oireisiin liittyy toistuvaa vatsakipua tai epämukavuutta ja huomattava muutos suolen toiminnassa vähintään 6 kuukauden ajan, ja oireita on esiintynyt vähintään 3 päivänä vähintään 3 kuukauden kuluessa.7 vähintään kahta seuraavista oireista on sovellettava IBS: n diagnosointiin:

• kipu helpottuu suolen liikkeellä7
• kivun alkaminen liittyy stooli7: n esiintyvyyden muutokseen
• kivun alkaminen liittyy ulosteen ulkonäön muuttumiseen.3

IBS: n syitä ei täysin tunneta. Ehdotetut syyt IBS ovat suolen motiliteettiin ongelmia, yliherkkyys paksusuolen, dysregulation välittäjäaineiden, ja hormonaaliset tekijät. Mitään näistä oletetuista syistä ei ole varmuudella osoitettu. Laukaisee IBS ovat erityisiä elintarvikkeita, lääkkeitä, läsnäolo kaasun tai uloste, ja henkistä stressiä.

krooninen idiopaattinen ummetus
krooninen idiopaattinen ummetus on toiminnallinen häiriö, jolle ei ole tunnistettuja anatomisia tai fysiologisia syitä. Krooninen idiopaattinen ummetus ei lievity tavallisella hoidolla. Krooniseen idiopaattiseen ummetukseen voi liittyä myös tunne epätäydellisistä suolen liikkeistä ja kovista ulosteista. Toisin kuin IBS ummetus, potilailla, joilla on krooninen idiopaattinen ummetus ei ole kipua ensisijainen oire.

kroonisen idiopaattisen ummetuksen Rooma III-diagnostisiin kriteereihin kuuluu seuraavien oireiden ilmaantuminen ≥2 Vähintään 6 kuukauden ajan7:

• rasitus vähintään 25%: lla suolen liikkeistä
• muhkurainen tai kova uloste vähintään 25%: lla suolen liikkeistä
• vaillinaisen evakuoinnin tunne vähintään 25% ajasta
• valtimotukoksen/tukkeuman tunne vähintään 25% ajasta
• manuaaliset toimenpiteet, joilla helpotetaan vähintään 25%: A suolen liikkeistä
• alle 3 suolen liikettä viikossa.

ummetuksen hoitoon käytettäviä
laksatiiveja käytetään usein kroonisen idiopaattisen ummetuksen hoitoon; 16-40% kroonista idiopaattista ummetusta sairastavista potilaista käyttää laksatiiveja; vähintään 66% potilaista käytti niitä vähintään kuukausittain.8 monet potilaat ovat kuitenkin tyytymättömiä laksatiiveihin hoitona, eivätkä nämä aineet kohdistu ummetukseen liittyviin patofysiologisiin poikkeavuuksiin.8

uudempia kroonisen idiopaattisen ummetuksen hoitoon viime vuosikymmenen aikana kehitettyjä lääkkeitä ovat prukalopridi (Resolor) ja lubiprokoni (Amitiza). Vuonna 2010 tehty satunnaistettujen kontrolloitujen laksatiivitutkimusten meta-analyysi osoitti, että laksatiivit (laktuloosia lukuun ottamatta) ja uudemmat aineet olivat lumelääkettä tehokkaampia kroonisen idiopaattisen ummetuksen hoidossa.9 viimeisin lääkeaine hyväksyttiin vuoden 2012 lopussa. 10

Linzess saa FDA: n hyväksynnän
Linaklotidi (Linzess; Ironwood Pharmaceuticals/Forest Laboratories) hyväksyttiin joulukuussa 2012 Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkeviraston (FDA) toimesta ummetuksen hoitoon aikuisilla IBS: n tai kroonisen idiopaattisen ummetuksen yhteydessä. Linaklotidin hyväksyntä rajoittuu aikuisten hoitoon; lääkettä ei tule käyttää lapsipotilailla eikä alle 17.10-vuotiailla

Linaklotidi on ainoa FDA: n hyväksymä guanylaattisyklaasi-C (GC-C) – agonisti, joka vaikuttaa paikallisesti suolistossa. Lisäksi linaklotidi on ensimmäinen Uusi FDA: n hyväksymä hoitovaihtoehto ummetuksesta kärsiville aikuisille 6 vuoteen.

vaikutusmekanismi
Linaklotidin uskotaan vaikuttavan 2 mekanismin kautta. Lääke sitoutuu gc-c-reseptoriin suolen epiteelissä. Gc-C: n aktivointi johtaa lisääntyneeseen suolinesteen eritykseen ja sitten kulkuun suoliston läpi sekä vähentyneeseen sisäelinten kipuun, joka välittyy kivun havaitsemiseen osallistuvien tuntohermojen vähentyneen aktiivisuuden kautta.5

annostus
kerran päivässä otettavan oraalisen kapselin linaklotidin on osoitettu lievittävän IBS: ään liittyvää ummetukseen liittyvää kipua ja ummetusta sekä kroonista idiopaattista ummetusta sairastavilla potilailla havaittavaa kovaa ulostetta. Suositellut annokset ovat 290 mikrog ummetusta sairastavalle IBS: lle ja 145 mikrog kroonista idiopaattista ummetusta sairastaville potilaille.Linaklotidi tulee niellä kokonaisena kerran päivässä tyhjään vatsaan ohjeiden mukaisesti.

Linaklotidilla
tehdyt satunnaistetut lumekontrolloidut kliiniset tutkimukset, joihin osallistui yhteensä yli 2800 aikuista, osoittivat, että linaklotidi lievitti vatsakipua potilailla, joilla oli ummetusta hallitseva IBS, ja paransi suolen toimintaa näillä potilailla sekä kroonista idiopaattista ummetusta sairastavilla potilailla.

tutkimukset 1 ja 2: IBS, johon liittyy ummetus
kahdessa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa todettiin linaklotidin teho ummetukseen liittyvän IBS: n oireiden hoidossa. Tutkimukseen 1 otettiin 800 potilasta ja tutkimukseen 2 804 potilasta, jotka täyttivät Rooma II-kriteerit IBS: n suhteen, ja satunnaistettiin saamaan linaklotidia 290 mikrog tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa.11

molemmissa tutkimuksissa oli samanlaiset mallit ensimmäisten 12 viikon ajan; tämän jälkeen tutkimus 1 sisälsi 4 viikon satunnaistetun varoajan ja tutkimus 2 jatkui kaksoissokkoutettuna vielä 14 viikon ajan, yhteensä 26 viikon ajan.

Taulukko 1

teho perustui vasteanalyysiin ja muutos lähtötilanteesta yksilöllisten potilaspäiväkirjojen perusteella. Tehon päätepisteisiin kuului vasteen analysointi vähintään 9 hoitoviikosta 12 ensimmäisestä hoitoviikosta tai vähintään 6 hoitoviikosta 12 ensimmäisestä hoitoviikosta (Taulukko 1). Molemmat kompleksiset päätepisteet vaativat vähintään 30%: n vähennyksen lähtötasosta keskimääräisessä vatsakivussa ja täydellisen spontaanin suolen toiminnan lisääntymisen. Kaikissa tehokkuuden loppupisteissä linaklotidilla 290 mikrog hoitovaste oli tilastollisesti parempi kuin lumelääkkeellä.

tutkimuksessa 1 12, 1% linaklotidiryhmästä ja 5.1% lumelääkettä saaneista potilaista saavutti yhdistetyn vasteen primaarisen päätepisteen-vatsakivun ja täydellisen spontaanin suolistovasteen vähintään 9 viikon ajan 12 viikosta. Tutkimuksessa 2 vasteprosentit olivat 12, 7% ja 3, 0%, kun vaste kesti vähintään 9 viikkoa 12 viikosta. Tutkimuksessa 1 yhteenlaskettu vaste oli linaklotidiryhmässä 33, 6% ja lumelääkeryhmässä 21, 0% tehovasteen saavuttamisessa vähintään 6 viikosta 12 viikosta. Tutkimuksessa 2 33, 7% ja 13, 9% vastasivat vähintään 6 viikossa 12: sta.11

jokaisessa tutkimuksessa vatsakipu ja täydellisen spontaanin suolen toiminta lisääntyivät ensimmäisten 12 hoitoviikon aikana. Linaklotidin käyttö alkoi selvästi helpottaa vatsakipuja verrattuna lumelääkkeeseen ensimmäisen hoitoviikon aikana. Linaklotidin maksimivaikutukset havaittiin viikoilla 6-9, ja ne säilyivät tutkimusten päättymiseen asti. 12 viikon kohdalla 11-pisteisen kipuasteikon mukaan linaklotidin ja lumelääkkeen välinen keskimääräinen ero oli 1 piste molemmissa tutkimuksissa. Täydellinen spontaani suolen toiminta vaikutti suotuisasti ensimmäisen hoitoviikon aikana, ja muutos lähtötasosta täydellisen spontaanin suolen toiminnan frekvenssissä viikolla 12 oli linaklotidin ja lumelääkkeen välinen ero, joka oli noin 1, 5 täydellistä spontaania suolen toimintaa viikoittain molemmissa tutkimuksissa.

tutkimuksessa 1 4 viikon satunnaistetun vieroitusjakson aikana linaklotidihoitoa saaneilla potilailla, jotka sitten siirrettiin plaseboon, vatsakivun vaikeusaste ja täydellinen spontaani suolen toiminta palautuivat lähtötasolle. Sitä vastoin plaseboryhmän potilailla, jotka oli uudelleenandomisoitu linaklotidiksi, esiintyi täydellisen spontaanin suolen toiminnan lisääntymistä ja samanlaista vatsakipua kuin potilailla, jotka satunnaistettiin linaklotidiin hoitojakson aikana.

tutkimukset 3 ja 4: krooninen idiopaattinen ummetus
kahdessa kliinisessä kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa linaklotidin teho kroonista idiopaattista ummetusta sairastavilla aikuisilla todettiin. Tutkimuksiin 3 otettiin 642 potilasta ja 4 630 potilasta, ja heidät satunnaistettiin saamaan linaklotidia 145 mikrog, linaklotidia 290 mikrog tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa.10 kaikki potilaat täyttivät toiminnallisen ummetuksen muutetut Rooma II-kriteerit. Tutkimukset 3 ja 4.11

tutkimuksilla 3 ja 4 oli identtinen rakenne. Tutkimus 3 sisälsi myös ylimääräisen 4 viikon varoajan. Kuten tutkimuksissa 1 ja 2, Teho perustui kokonaisvasteanalyysiin ja muutos lähtötilanteen loppupisteistä potilaiden päivittäisten päiväkirjojen mukaan. Suuremmasta linaklotidiannoksesta (ts.290 mikrog) ei ollut hyötyä verrattuna 145 mikrog: n vuorokausiannokseen näissä tutkimuksissa, joten 145 mikrog: n vuorokausiannosta on pidetty sopivana ja suositeltavana annoksena.

Taulukko 2

molemmissa tutkimuksissa niiden potilaiden osuus, jotka saivat linaklotidihoitoon täydellisen spontaanin suolen, oli linaklotidiannoksella merkitsevästi suurempi kuin lumelääkkeellä. Kokonaisvasteen kriteereinä olivat vähintään 3 täydellistä spontaania suolen toimintaa ja vähintään 1 täydellinen spontaani suolen toiminnan lisääntyminen lähtötilanteesta 9 viikon 12 viikosta (Taulukko 2).

haittatapahtumat ja varotoimet
Linaklotidia ei tule käyttää alle 17-vuotiaille lapsille eikä potilaille, joilla tiedetään tai epäillään olevan maha-suolikanavan ahtauma.11

Taulukko 3

tutkimusten 1, 2, 3 ja 4 yhdistetyt tiedot osoittavat, että ripuli oli yleisin linaklotidiin liittyvä haittavaikutus. Vaikeaa ripulia esiintyi 2%: lla linaklotidihoitoa saaneista potilaista näissä kliinisissä tutkimuksissa, ja esiintyvyys oli sama IBS-potilailla, joilla oli ummetus, ja kroonista idiopaattista ummetusta sairastavilla potilailla (Taulukko 3).11

yhdistetyissä IBS-ummetuksen avaintutkimuksissa ripulia raportoitiin 20%: lla linaklotidia saaneista potilaista ja 3%: lla lumelääkettä saaneista potilaista. Vaikeaa ripulia raportoitiin 2%: lla potilaista ja 1%: lla potilaista. Ripulihoidon keskeyttäneitä oli 5% linaklotidiryhmään satunnaistetuista ja <1% plaseboryhmästä.

yhdistetyissä kroonista idiopaattista ummetusta koskevissa tutkimuksissa ripuli oli yleisin raportoitu haittavaikutus linaklotidihoitoa saaneilla potilailla (16% vs 5% lumelääkettä saaneilla potilailla). Vaikeaa ripulia raportoitiin 2%: lla ja alle 1%: lla. Ripulihoidon keskeyttäneitä raportoitiin 5%: lla ja alle 1%: lla.

johtopäätös
IBS: n tai kroonisen idiopaattisen ummetuksen aiheuttama ummetus vaivaa miljoonia ihmisiä ja voi olla vaikea hoitaa. Linaklotidi on ensimmäinen suun kautta otettava lääke, jonka FDA on hyväksynyt viimeisten 6 vuoden aikana ummetukseen liittyvien IBS-potilaiden tai kroonista idiopaattista ummetusta sairastavien potilaiden hoitoon. Tämä hyväksyntä lisää uuden hoitovaihtoehdon näille 2 potilasryhmälle vähentämällä krooniseen idiopaattiseen ummetukseen liittyvää vatsakipua ja parantamalla täydellistä spontaania suolen toimintaa molemmissa potilasryhmissä.

1. Drossman DA, Li Z, Toner BB, et al toiminnalliset suolistosairaudet. Monikeskusvertailu terveydentilasta ja sairauden vaikeusasteen kehityksestä. Kaiva Tätä. 1995;40:986-995.
2. Sweeney M. ummetuksen diagnoosi ja hoito. Kotihoito Tarjoaa. 1997;2:250-255.
3. Johanson JF. Kroonisen ummetuksen hoitovaihtoehtojen tarkastelu. MedGenMed. 2007;9:25.
4. Harris LA. Kroonisen ummetuksen esiintyvyys ja seuraukset. Manag Care Käyttöliittymä. 2005;18:23-30.
5. Quigley EMM, Tack J, Chey WD, et al. Satunnaistetut kliiniset tutkimukset: linaklotidivaiheen 3 tutkimukset IBS-C-A prespecified analysis based on European Medicines Agency-specified endpoints. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:49-61.
6. Longstreth GF, Wilson A, Knight K, et al. Ärtyvän suolen oireyhtymä, terveydenhuollon käyttö ja kustannukset: Yhdysvaltain hallittu hoito näkökulma. Olen Gastroenteroli. 2003;98:600-607.
7. Longstreth GF, Thomson WG, Chey WD, et al. Toiminnalliset suolistohäiriöt. Gastroenterologia. 2006;130:1480-1491. .
8. Wald A, Scarpignato C, Mueller-Lissner s, et al. Monikansallinen tutkimus laksatiivien levinneisyydestä ja käyttötavoista aikuisilla, joilla on itse määritelty ummetus. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:917-930.
9. Ford AC, Suares NC. Effect of laksatiivs and pharmacologic therapies in chronic idiopaattinen ummetus: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Suolisto. 2011;60:209-218.
10. US Food and Drug Administration. FDA hyväksyi Linzessin. www.fda.gov/news tapahtumat / newsroom/pressannounivers / ucm317505.htm. Accessed December 12, 2012.
11. Linzess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; elokuu 2012.