proteiini s

proteiini S: n puutos

proteiini s On K–vitamiinista riippuvainen plasman glykoproteiini (635 aminohappoa; Mr, 70 kDa), jota syntetisoidaan pääasiassa maksassa, mutta myös kiveksen endoteelisoluissa, megakaryosyyteissä ja leydigisoluissa.362 proteiini S on hyytymistekijä VIIIa: n ja hyytymistekijä Va: n aktivoidun proteiini C: n välittämän inaktivaation kofaktori. Lisäksi proteiini S: llä voi olla aktivoitunut proteiini C: stä riippumaton antikoagulanttiaktiivisuus sitoutumalla ja estämällä suoraan tenaasikompleksin hyytymistekijä VIIIa: ta ja protrombinaasikompleksin hyytymistekijä Va: ta ja hyytymistekijä Xa: ta. Molekyylin N-terminaali koostuu Gla-domeenista, aromaattisesta rengasaminohappodomeenista, trombiinille herkästä alueesta ja neljästä epidermaalisesta kasvutekijän kaltaisesta domeenista, kun taas C–terminaaliseen päähän kuuluu seriiniproteaasidomeenin sijaan sukupuolihormoneja sitova globuliinin kaltainen domeeni. Noin 60-70% plasman kokonaisproteiini S: stä kiertää sitoutumattomana in 1 : 1 Stoikiometria komplementtisäätelyproteiiniin, C4b-sitovaan proteiiniin (C4BPß+) ja on inaktiivinen. Loput kiertävät vapaana proteiini s: nä (pitoisuus plasmassa 150 nmol/L) ja puoliintumisaika plasmassa on 96 tuntia.

proteiini S (PROS1)-geeni sijaitsee kromosomi 3: n lyhyessä haarassa (3p11.1-3p11.2) ja koostuu 15 eksonista, joiden pituus on 80 kb. Lisäksi on olemassa proteiini S pseudogeeni (PSß), jossa on 96,5% homologia PSa: lle, joka sijaitsee 4 cmorgansin sisällä PROS1: stä. Synnynnäinen proteiini S: n puutos periytyy autosomissa dominoivana häiriönä, jonka penetranssi vaihtelee. Proteiini S: n puutoksen esiintyvyys normaaliväestössä on noin 200 / 100 000 (KS.taulukko 14-3).

plasman kokonaisproteiini S: n antigeenitasojen ja vapaan plasman proteiini S: n perusteella proteiini S: n puutos luokiteltiin aluksi kolmeen fenotyyppiin; kaikilla kolmella oli heikentynyt proteiini S: n aktiivisuus. Tyypin I proteiini S: n puutos koostui alentuneista kokonais-ja vapaan proteiinin S-antigeenitasoista,363 ja 364 tyyppi II koostui normaaleista kokonais-ja vapaan proteiinin S-antigeenitasoista,ja tyyppi III koostui normaalista kokonaisproteiini s-antigeenitasosta, mutta alentuneesta vapaan proteiinin S-antigeenitasosta. Kuitenkin, mutaatiot on tunnistettu vain 44% yksilöiden tyypin III fenotyyppi, mikä herättää mahdollisuuden, että jotkut näistä tapauksista ovat hankittuja poikkeavuuksia.365 366 uudemmat tutkimukset osoittavat, että monilla tyypin III puutosta sairastavilla potilailla on sama molekyylivirhe kuin tyypin I puutoksella ja että ikään liittyvä c4bpß+: n mutta ei proteiini S: n nousu johtaa tyypin III fenotyyppiin.265 362 noin kahdella kolmasosalla proteiini S: n puutteesta kärsivistä potilaista on tyypin I fenotyyppi ja kolmanneksella tyypin III fenotyyppi; tyypin II fenotyyppi on melko harvinainen. Koska useimmat laboratoriot kuitenkin aiemmin seuloivat proteiini S: n puutoksen vapaan proteiini S: n antigeenimäärityksellä ja koska kaikkia proteiini S: n antikoagulanttitoimintoja ei pystytä mittaamaan, tyypin II proteiini S: n puutoksen todellista esiintyvyyttä ei tunneta.

plasman proteiini S: n (esim.aktivoitu proteiini C: n kofaktori) aktiivisuusmääritykset ovat modifioituja APTT – tai PT-pohjaisia määrityksiä, joissa potilaan proteiini S: n tasot ovat suoraan verrannollisia proteiini S: n kofaktorin aktiivisuuteen aktivoidussa proteiini C: n välittämässä hyytymisajan pidentymisessä. APTT: hen perustuvassa funktionaalisessa proteiini S–määrityksessä potilaan plasma laimennetaan proteiini S: n puutteellisella plasmalla, lisätään kiinteä määrä aktivoitua proteiini C: tä ja hyytymistekijää Va ja mitataan hyytymisaika. PT-pohjaiset määritykset suoritetaan samoin, tai potilaan oma proteiini C voidaan muuttaa aktivoiduksi proteiiniksi lisäämällä Protacia. Varhaisen sukupolven määrityksissä annettiin virheellisesti alhaiset proteiini S: n aktiivisuusarvot aktivoituneen proteiini C: n resistenssin, hyytymistekijä V: n Leiden-mutaation tai lisääntyneiden hyytymistekijä II: n (protrombiini), VII: n tai VIII: n aktiivisuuden läsnä ollessa. Lisäksi hepariinin tai lupus-antikoagulantin aiheuttama APTT: n piteneminen lähtötilanteessa tekee määritystuloksista epätodennäköisiä. Tuoreemmat versiot määrityksistä ovat vähemmän alttiita tällaisille häiriöille, koska potilasplasmaa laimennetaan enemmän proteiini S: n puutteelliseen plasmaan, lisätään suurempi määrä tekijää Va ja lisätään heksadimetriinibromidia (Polybreeni) mahdollisen hepariinivaikutuksen neutraloimiseksi. Hyytymistekijä VIII: n aktiivisuuden lisääntyminen (kuten akuutin tromboosin yhteydessä tai mikä tahansa muu akuutin vaiheen reaktion aiheuttaja) voi kuitenkin aiheuttaa APTT: hen perustuvissa määrityksissä väärin alhaista proteiini S: n aktiivisuutta.

varhaisissa määrityksissä plasman proteiini-S: n proteiinipitoisuudet mitattiin tyypillisesti ELISA-menetelmällä kokonaisproteiini-S: n antigeenipitoisuuksiksi. Vapaan proteiinin S-antigeenipitoisuus mitattiin supernatantista sen jälkeen, kun 3, 75–prosenttinen polyetyleeniglykoli 6000 oli saostettu s-C4b: tä sitovista proteiinikomplekseista. Uudemmat määritykset mittaavat vapaan proteiinin S antigeenin suoraan ja ilman tarvetta polyetyleeniglykolin saostamiseen käyttämällä monoklonaalista ELISA-vasta-ainetta, joka on spesifinen vapaan proteiinin S antigeenille.

proteiini S: n aktiivisuuden tai vapaan proteiinin S: n antigeenitason määrityksiä voidaan käyttää proteiini S: n puutoksen alustavaan testaukseen.362 proteiini S: n aktiivisuutta mittaavassa seulontamäärityksessä voidaan todeta tyypin II proteiini S: n puutos, joka jäisi käyttämättä vapaan proteiini S: n antigeenimäärityksessä. Proteiini S: n aktiivisuusmäärityksiin liittyy kuitenkin edelleen mahdollisia häiriöitä, ja niitä on käytettävä varoen alustavina testeinä. Alhainen proteiini S-aktiivisuus on varmistettava vapaan proteiini s-antigeenin määrityksellä. Jos alkuperäinen proteiini S: n testitulos on alhainen jommallakummalla menetelmällä, löydös on vahvistettava eri näytteestä, joka on kerätty sen jälkeen, kun on varmistettu, että kaikki mahdolliset hankitut syyt proteiini S: n puutokselle on suljettu pois tai korjattu. Retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa, jossa tutkittiin proteiini S: n puutosperheitä, vain sukulaisilla, joilla vapaan proteiinin S tasot olivat alle 5.prosenttipisteen (ja erityisesti alle 2, 5. prosenttipisteen), oli suurentunut laskimotromboosin riski.367 tämä raja oli huomattavasti alle normaalin viitealueen alarajan. Kokonaisproteiini-s-antigeenitasojen rutiininomainen testaus on tarpeetonta, mutta siitä voi olla hyötyä, jos vapaan proteiinin S-antigeenitaso ja/tai proteiinin aktiivisuus ovat alhaiset.

vastasyntyneen proteiini S: n tasot ovat noin 35% normaalista aikuisiän tasosta, ja ne nousevat aikuisiin noin 1 vuoden ikään mennessä.362 proteiinin pitoisuudet ovat yleensä alhaisemmat premenopausaalisilla kuin postmenopausaalisilla naisilla, ja pitoisuudet nousevat iän myötä sekä miehillä että naisilla. Tasot alenevat K-vitamiinin puutos, oraaliset (k-vitamiiniantagonistit) antikoagulantit, maksasairaus, akuutti tromboosi,368 sepsis, ICF/DIC, HIV-infektio,369 ja L-asparaginaasi-hoito sekä naisilla ehkäisytablettien käyttö, raskaus ja estrogeenihoito. Vaikka kokonaisproteiini s-antigeenimääritykset ovat yleensä lisääntyneet nefroottista oireyhtymää sairastavilla henkilöillä, vapaan proteiinin S-antigeenitasot ja proteiini S: n aktiivisuus voivat heikentyä, koska vapaa proteiini S: n pitoisuus virtsassa vähenee ja C4B: tä sitova proteiinitaso nousee.Jos varfariinin antikoagulaatiotila on vakaa, synnynnäistä proteiini S: n puutosta voidaan epäillä, jos proteiini S: n aktiivisuus on heikentynyt epäsuhtaisesti verrattuna tekijä II: n (protrombiini) aktiivisuuteen.K–vitamiinista riippuvainen tsymogeeni, jonka puoliintumisaika plasmassa on sama. Lopullinen diagnoosi edellyttää kuitenkin toistuvia mittauksia sen jälkeen, kun potilas on lopettanut varfariinin käytön vähintään 4-6 viikoksi ja mielellään pidemmäksi aikaa. Jos varfariinin käyttö ei ole mahdollista tromboottisen taipuvaisuuden vakavuuden vuoksi, tällaiset tutkimukset voidaan tehdä potilaan saadessa hepariinihoitoa, joka ei muuta vapaan proteiinin antigeenitasoja. Perhetutkimuksista voi olla hyötyä myös synnynnäisen proteiinin puutteen diagnoosin varmistamisessa. Taulukossa 14-3 on esitetty sekä ensimmäisen eliniän (tapahtuman) että toistuvan laskimotromboembolian esiintyvyys ja suhteellinen riski.