Forschung zur Gentherapie: Beschleunigung auf dem Weg zu einer Heilung

Von Dominique Pichard, MD, Chief Science Officer, Rettsyndrome.org

Wir wollten Ihnen diese unglaublich komplizierte Arbeit erklären und Sie gleichzeitig wissen lassen, dass wir Sie abgedeckt haben.

Wir arbeiten hart daran, Ihren Lieben mit Rett-Syndrom ein besseres Leben zu ermöglichen. Es wird angenommen, dass die größten Lebensverbesserungen durch Behandlungen erzielt werden, die das Rett-Syndrom an seiner Ursache angehen: mutationen im Methyl-CpG-Bindungsprotein 2 (MECP2) -Gen. Genmodifizierende Therapien, eine Klasse von Behandlungen, die Gene in den Körperzellen verändern, können genau das tun. Durch die Behebung des MECP2-Defekts könnten diese Behandlungen die erkrankten Zellen eines Patienten mit Rett-Syndrom dauerhaft in gesunde umwandeln. Hoffentlich würde dies das Fortschreiten der Krankheit stoppen, Symptome beseitigen und möglicherweise eine kurative Therapie für das Rett-Syndrom bieten. Gentechnisch veränderte Therapien werden heute Realität. Viele in unserer Gemeinde sind sich möglicherweise des jüngsten Erfolgs einer Gentherapie für spinale Muskelatrophie (SMA) bewusst.

Diese Therapie überwand eine der Haupthindernisse für die Gentherapie des Rett-Syndroms: die Abgabe genetischer Veränderungen an Gehirnzellen. Diese Errungenschaft bringt uns einer genmodifizierenden Therapie für das Rett-Syndrom viel näher. Es bleibt jedoch noch viel zu tun, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer solchen Behandlung zu gewährleisten. Wir wissen immer noch nicht, welche Konsequenzen es hat, das mutierte MECP2-Gen eines Patienten zu modifizieren. Darüber hinaus wissen wir, dass MECP2-Mutationen zwar das Rett-Syndrom verursachen, zu viel gutes MECP2 jedoch zu einer anderen Störung führen kann. Daher erfordert die Modifizierung von MECP2 große Sorgfalt.Glücklicherweise gibt es viele Möglichkeiten, sich der Gentherapie zu nähern, einschließlich Genersatz (die Methode zur Behandlung von SMA), Genaktivierung und RNA-Editierung. Rettsyndrome.org derzeit finanziert die Forschung zu all diesen Ansätzen.

Genersatz liefert ein funktionierendes MECP2

Eine Möglichkeit, das Rett-Syndrom zu behandeln, besteht darin, den Zellen einfach eine Arbeitskopie von MECP2 zu geben. Der Genersatz erfüllt diese Aufgabe unter Verwendung eines adeno-assoziierten Virus (AAV) -Vektors. Dieser nicht pathogene AAV-Vektor fungiert als Lieferservice. Es wandert von der Injektionsstelle zu den Zellen im Gehirn, wo es sein normales MECP2-Gen- „Paket“ zum Inhalt dieser Zellen hinzufügt und einen Ersatz für das mutierte MECP2 bereitstellt.

Bevor diese Art der Therapie beim Menschen versucht werden kann, muss sie im Tiermodell gründlich getestet werden. Zu diesem Zweck, Dr. Steven Gray von UT Southwestern, einer unserer zuvor finanzierten Forscher, hat dazu beigetragen, AAV-Vektoren für die Lieferung von MECP2 in Mausmodellen des Rett-Syndroms zu entwickeln. Einige unserer derzeit finanzierten Forscher machen auch Fortschritte in diesem Bereich, darunter Dr. Sarah Sinnett, eine Forscherin der nächsten Generation und ehemalige Postdoktorandin in Dr. Grays Labor. Dr. Sinnett an der UT Southwestern arbeitet, um herauszufinden, ob AAV-vermittelten Gen-Ersatz in Kombination mit einer angereicherten Umgebung oder eine körperliche Bewegung Programm führt zu besseren Behandlungsergebnissen in einem Mausmodell als Gen-Ersatz allein.

In der Zwischenzeit befasst sich das Labor von Dr. Colleen Niswender in Vanderbilt mit dem Problem der MECP2-Dosierung. Da eine Vielzahl von MECP2-Mutationen das Rett-Syndrom verursachen kann, testet ihr Labor anhand eines Mausmodells, ob die optimale Dosis von MECP2 davon abhängt, welche Mutation vorliegt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden das Design der sichersten und vorteilhaftesten Genersatzbehandlung für den Menschen entscheidend beeinflussen.

Genaktivierung nutzt vorhandenes gutes MECP2

Eine weitere Möglichkeit zur Behandlung des Rett-Syndroms besteht darin, das normale MECP2-Gen zu verwenden, das weibliche Zellen bereits haben. Sie haben vielleicht gehört, dass das Rett-Syndrom eine X-chromosomale Störung ist. Dies liegt daran, dass sich MECP2 auf dem X-Chromosom befindet. Frauen haben zwei X-Chromosomen, während Männer ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom haben. In jeder Zelle kann nur ein X-Chromosom aktiv sein. Dies bedeutet, dass bei Frauen mit Rett-Syndrom die Zellen im Körper Mosaik sind: Einige haben das funktionierende MECP2-Gen eingeschaltet und andere haben das nicht funktionierende MECP2-Gen eingeschaltet. Das andere X-Chromosom ist immer noch in jeder Zelle, aber es wurde ausgeschaltet.

Mehrere unserer Forscher arbeiten daran, das gute MECP2-Gen zu erhalten, das Frauen mit Rett-Syndrom bereits wieder eingeschaltet haben. Dr. Jeannie Lees Labor am Massachusetts General Hospital verwendet eine Kombination von Medikamenten, um das gesamte ansonsten inaktive X-Chromosom einzuschalten. Dr. Kyle Finks Labor an der UC Davis nutzt die jüngsten Durchbrüche in der Gen-Editing-Technologie CRISPR, um nur das stille MECP2-Gen einzuschalten. In der Zwischenzeit wird Dr. Chrystal Zhao am Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute feststellen, ob die Blockierung eines Regulators der X-Chromosom-Stummschaltung zu einer Reaktivierung führt. Alle Drei Forscher testen ihre Ansätze in Mausmodellen und Zellkulturen von Patienten mit Rett-Syndrom, um etwaige Erfolge in der Klinik zu beschleunigen. Ihre wichtige Arbeit wird dazu beitragen, die besten Methoden zu identifizieren, um das Potenzial des guten MECP2 einer Patientin zu erschließen.

RNA-Editierung korrigiert den Verlauf von defektem MECP2

Während MECP2-Mutationen das Rett-Syndrom verursachen, ist es das Proteinprodukt des MECP2-Gens (und nicht das Gen selbst), das alle Probleme verursacht. Der Weg zur Herstellung dieses Proteins erfordert ein MECP2-RNA-Intermediat, das die Möglichkeit für eine weitere Intervention beim Rett-Syndrom bietet.

Dr. Thorsten Stafforst an der Universität Tübingen, einer der Rettsyndrome.die neuen Preisträger von org nutzen diese Gelegenheit . Ziel seiner Forschung ist es, mutierte MECP2-RNA so zu bearbeiten, dass sie ein normales Protein bilden kann. Zellen enthalten bereits RNA-Editiermaschinen. Dr. Stafforsts Forschung zielt darauf ab, diese Maschinerie einfach auf mutierte MECP2-RNA zu lenken, um das Rett-Syndrom neu und anders zu behandeln.

Hoffnung auf ein besseres Leben am Horizont

Es wird einige Zeit dauern, diese verschiedenen Ansätze zu bewerten. Die jüngsten Erfolge in der Gentherapieforschung machen uns jedoch vorsichtig optimistisch, dass eine transformative Behandlung des Rett-Syndroms am Horizont steht. Um unseren Lieben so schnell wie möglich zu helfen, sind wir bei Rettsyndrome.org wir werden weiterhin nach Behandlungen suchen, um die Symptome zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern, während wir darauf warten, dass diese Forschung dazu beiträgt, eine Welt ohne Rett-Syndrom zu schaffen.

„Wir erforschen weiterhin Ansätze zur Behandlung des Rett-Syndroms durch Gentherapie, und diese Zukunft sieht besser aus. Es war ein Stipendium von RSO im Jahr 2007, mit dem ich an der Gentherapie für das Rett-Syndrom arbeitete, wofür ich immer dankbar sein werde.“
~ Dr. Steven Grau