Linzess: Eine neuartige Behandlungsoption für Verstopfung im Zusammenhang mit Reizdarmsyndrom

Verstopfung ist die häufigste gastrointestinale (GI) Beschwerde in den Vereinigten Staaten, die zwischen 2% und 28% der Bevölkerung betrifft.1 Obwohl es normalerweise relativ gutartig ist, kann der Zustand schwerwiegend sein und die Lebensqualität eines Patienten sowie die Fähigkeit, tägliche Aktivitäten auszuführen, und die allgemeine Arbeitsproduktivität beeinträchtigen.2Verstopfung stellt eine erhebliche wirtschaftliche Belastung für das US-Gesundheitssystem dar.3,4 Verstopfung kann verschiedene Ursachen haben, und Krankheiten und Zustände, die mit Verstopfung verbunden sind, können schwierig zu diagnostizieren und zu behandeln sein.3

Abführmittel sind die Hauptstütze der Behandlung für Patienten, die Verstopfung selbst diagnostizieren. In jüngerer Zeit wurden neuere Medikamente zur Behandlung von Verstopfung in Verbindung mit Reizdarmsyndrom (IBS) und chronischer idiopathischer Verstopfung zugelassen.3

Reizdarmsyndrom
IBS betrifft zwischen 25 Millionen und 55 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten, die Mehrheit von ihnen weiblich. IBS wird oft als Verstopfung vorherrschend, Durchfall vorherrschend oder ein alternierendes Muster von Verstopfung und Durchfall beschrieben. Jeder dieser Typen macht ungefähr 33% aller Menschen mit IBS aus.5 Schätzungsweise 13 Millionen Amerikaner haben IBS mit Verstopfung, die als chronische GI-Störung mit Symptomen angesehen wird, die schwerwiegend genug sein können, um die Fähigkeit zu beeinträchtigen, tägliche Aktivitäten auszuführen.IBS mit Verstopfung ist mit einer erheblichen wirtschaftlichen Belastung verbunden, die mit den direkten Kosten der Pflege und den indirekten Kosten verbunden ist, einschließlich reduzierter Beschäftigung und Arbeitsproduktivität.6

Die mit IBS verbundenen Symptome umfassen wiederkehrende Bauchschmerzen im Zusammenhang mit Defäkation oder eine Änderung der Stuhlgewohnheiten mit Merkmalen abnormaler Defäkation, die Durchfall, übermäßiges Aufblähen und entweder härtere oder lockere Stühle als normal umfassen können (harte Stühle in >25% der Stuhlgänge und weiche / wässrige Stühle in <25%).5

Gemäß den Rom-III-Kriterien für IBS beinhalten die Symptome von IBS wiederkehrende Bauchschmerzen oder -beschwerden und eine deutliche Veränderung der Stuhlgewohnheiten für mindestens 6 Monate, wobei die Symptome an mindestens 3 Tagen auftreten innerhalb von mindestens 3 Monaten.7 Zwei oder mehr der folgenden Symptome müssen für die Diagnose von IBS gelten:

• Der Schmerz wird durch eine Stuhlbewegung7 gelindert
• Der Beginn des Schmerzes hängt mit einer Änderung der Häufigkeit des Stuhls zusammen7
• Der Beginn des Schmerzes hängt mit einer Änderung des Stuhlbildes zusammen.3

Die Ursachen von IBS sind nicht vollständig verstanden. Die vorgeschlagenen Ursachen für IBS sind Darmmotilitätsprobleme, Überempfindlichkeit des Dickdarms, Dysregulation von Neurotransmittern und hormonelle Faktoren. Keine dieser mutmaßlichen Ursachen wurde mit Sicherheit festgestellt. Zu den Auslösern von IBS gehören bestimmte Lebensmittel, Medikamente, das Vorhandensein von Gas oder Stuhl und emotionaler Stress.

Chronische idiopathische Obstipation
Chronische idiopathische Obstipation ist eine Funktionsstörung ohne identifizierte anatomische oder physiologische Ursachen. Chronische idiopathische Verstopfung wird durch Standardtherapie nicht gelindert. Chronische idiopathische Verstopfung kann auch von einem Gefühl von unvollständigem Stuhlgang und hartem Stuhl begleitet sein. Im Gegensatz zu IBS mit Verstopfung haben Patienten mit chronischer idiopathischer Verstopfung keine Schmerzen als Hauptsymptom.

Die diagnostischen Kriterien von Rom III für chronische idiopathische Obstipation umfassen das Auftreten von ≥2 der folgenden Symptome für mindestens 6 Monate7:

• Belastung für mindestens 25% der Stuhlgänge
• Klumpiger oder harter Stuhl bei mindestens 25% der Stuhlgänge
• Gefühl einer unvollständigen Evakuierung mindestens 25% der Zeit
• Gefühl einer anorektalen Blockade / Obstruktion mindestens 25% der Zeit
• Manuelle Manöver zur Erleichterung von mindestens 25% der Stuhlgänge
• Weniger als 3 Stuhlgänge pro Woche.

Medikamente zur Behandlung von Verstopfung
Abführmittel werden häufig zur Behandlung von chronischer idiopathischer Verstopfung eingesetzt, wobei zwischen 16% und 40% der Patienten mit chronischer idiopathischer Verstopfung Abführmittel verwendeten; Nicht weniger als 66% der Patienten verwendeten sie mindestens monatlich.8 Viele Patienten sind jedoch mit Abführmitteln als Behandlung unzufrieden, und diese Mittel zielen nicht auf die mit Verstopfung verbundenen pathophysiologischen Anomalien ab.8

Neuere Medikamente, die in den letzten zehn Jahren zur Behandlung der chronischen idiopathischen Obstipation entwickelt wurden, umfassen Prucaloprid (Resolor) und Lubiprostone (Amitiza). Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien mit Abführmitteln und einigen dieser neueren Wirkstoffe aus dem Jahr 2010 zeigte, dass Abführmittel (mit Ausnahme von Lactulose) und die neueren Wirkstoffe bei der Behandlung von chronischer idiopathischer Verstopfung wirksamer waren als Placebo.9 Der jüngste Wirkstoff wurde Ende 2012 zugelassen.10

Linzess erhält FDA-Zulassung
Linaclotid (Linzess; Ironwood Pharmaceuticals / Forest Laboratories) wurde im Dezember 2012 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Verstopfung bei Erwachsenen in Verbindung mit IBS oder chronischer idiopathischer Verstopfung zugelassen. Die Zulassung von Linaclotid ist auf die Behandlung von Erwachsenen beschränkt; Das Medikament sollte nicht bei pädiatrischen Patienten oder bei Patienten unter 17,10 Jahren angewendet werden

Linaclotid ist der einzige von der FDA zugelassene Guanylatcyclase-C (GC-C) -Agonist, der lokal im Darmtrakt wirkt. Darüber hinaus ist Linaclotid die erste neue, von der FDA zugelassene Behandlungsoption für Erwachsene mit Verstopfung seit 6 Jahren.

Wirkmechanismus
Es wird angenommen, dass Linaclotid seine Wirkung über 2 Mechanismen ausübt. Das Medikament bindet an den GC-C-Rezeptor im Darmepithel. Die Aktivierung von GC-C führt zu einer erhöhten Sekretion von Darmflüssigkeit und dann zu einem Transit durch den Darmtrakt sowie zu einer Verringerung der viszeralen Schmerzen, die durch eine verringerte Aktivität der sensorischen Nerven vermittelt werden, die an der Schmerzwahrnehmung beteiligt sind.5

Dosierung
Es wurde gezeigt, dass die einmal täglich eingenommene orale Kapsel Linaclotid die Schmerzen und Verstopfung lindert, die mit IBS verbunden sind, das mit Verstopfung und dem harten Stuhl verbunden ist, der bei Patienten mit chronischer idiopathischer Verstopfung beobachtet wird. Die empfohlenen Dosen sind 290 mcg für IBS mit Verstopfung und 145 mcg für Patienten mit chronischer idiopathischer Verstopfung.11 Linaclotid sollte einmal täglich auf nüchternen Magen wie vorgeschrieben unzerkaut geschluckt werden.11

Daten aus klinischen Studien mit Linaclotid
Randomisierte, placebokontrollierte klinische Studien mit insgesamt mehr als 2800 Erwachsenen zeigten, dass Linaclotid Bauchschmerzen bei Patienten mit Verstopfung-vorherrschendem IBS linderte und die Häufigkeit des Stuhlgangs bei diesen Patienten sowie bei Patienten mit chronischer idiopathischer Verstopfung verbesserte.11

Studien 1 und 2: IBS mit Verstopfung
Zwei doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte, multizentrische Studien haben die Wirksamkeit von Linaclotid bei der Behandlung von Symptomen von IBS mit Verstopfung nachgewiesen. Studie 1 und Studie 2 schlossen 800 bzw. 804 Patienten ein, die die Rom-II-Kriterien für IBS erfüllten, und randomisierten sie einmal täglich zur Behandlung mit Linaclotid 290 mcg oder Placebo.11

Beide Studien hatten identische Designs für die ersten 12 Wochen; Danach umfasste Studie 1 eine 4-wöchige randomisierte Wartezeit und Studie 2 setzte die Doppelblindbehandlung für 14 zusätzliche Wochen für insgesamt 26 Wochen fort.

Tabelle 1

Die Wirksamkeit basierte auf Responder-Analysen und Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert basierend auf individuellen Patiententagebüchern. Zu den Wirksamkeitsendpunkten gehörte die Analyse des Ansprechens für mindestens 9 der ersten 12 Behandlungswochen oder mindestens 6 der ersten 12 Behandlungswochen (Tabelle 1). Beide Endpunkte, die komplex waren, erforderten eine Verringerung der mittleren Bauchschmerzen um mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert und eine Zunahme des vollständigen spontanen Stuhlgangs. Für alle Wirksamkeitsendpunkte war der Prozentsatz der Patienten, die auf Linaclotid 290 mcg ansprachen, dem Placebo statistisch überlegen.

In Versuch 1, 12,1% der Linaclotid-Gruppe und 5.1% der Placebo-Patienten erreichten den primären Endpunkt des kombinierten Ansprechens – Bauchschmerzen und vollständige spontane Reaktion des Stuhlgangs für mindestens 9 von 12 Wochen. In Studie 2 betrug der Prozentsatz für das Ansprechen für mindestens 9 von 12 Wochen 12,7% bzw. 3,0%. In Bezug auf die Wirksamkeits-Ansprechraten in mindestens 6 von 12 Wochen betrugen in Studie 1 die kombinierten Ansprechraten 33,6% in der Linaclotid-Gruppe und 21,0% unter Placebo. In Studie 2 sprachen 33,7% bzw. 13,9% in mindestens 6 von 12 Wochen an.11

In jeder Studie verbesserten sich die Bauchschmerzen und die Häufigkeit des vollständigen spontanen Stuhlgangs in den ersten 12 Behandlungswochen. Die Anwendung von Linaclotid zeigte im Vergleich zu Placebo in der ersten Behandlungswoche eine deutliche Verbesserung der Bauchschmerzen. Die maximalen Wirkungen von Linaclotid wurden in den Wochen 6 bis 9 beobachtet und bis zum Ende der Studien aufrechterhalten. Nach 12 Wochen betrug der mittlere Unterschied zwischen Linaclotid und Placebo gemäß einer 11-Punkte-Schmerzskala in beiden Studien 1 Punkt. Eine positive Wirkung auf den vollständigen spontanen Stuhlgang wurde während der ersten Behandlungswoche beobachtet, und die Änderung der Häufigkeit des vollständigen spontanen Stuhlgangs gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 betrug in beiden Studien einen Unterschied zwischen Linaclotid und Placebo von etwa 1, 5 vollständigen spontanen Stuhlgängen wöchentlich.

In Studie 1 kam es während der 4-wöchigen integrierten randomisierten Wartezeit bei mit Linaclotid behandelten Patienten, die dann auf Placebo umgestellt wurden, zu einer Rückkehr des Schweregrads der Bauchschmerzen und des vollständigen spontanen Stuhlgangs auf das Ausgangsniveau. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten im Placebo-Arm, die zu Linaclotid rerandomisiert wurden, einen Anstieg der Häufigkeit des vollständigen spontanen Stuhlgangs und ein ähnliches Ausmaß an Bauchschmerzen wie bei Patienten, die während des Behandlungszeitraums zu Linaclotid randomisiert wurden.

Studien 3 und 4: Chronische idiopathische Obstipation
In zwei doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Linaclotid bei Erwachsenen mit chronischer idiopathischer Obstipation nachgewiesen. Die Studien 3 und 4 schlossen 642 bzw. 630 Patienten ein und randomisierten sie einmal täglich zur Behandlung mit Linaclotid 145 mcg, Linaclotid 290 mcg oder Placebo.10 Alle Patienten erfüllten die modifizierten Rom-II-Kriterien für funktionelle Obstipation. Patienten mit IBS mit Obstipation und Patienten mit fäkaler Impaktion, die eine Notfallbehandlung erforderten, wurden von den Studien 3 und 4 ausgeschlossen. 11

Die Studien 3 und 4 hatten identische Designs. Studie 3 beinhaltete auch eine zusätzliche 4-wöchige Wartezeit. Wie in den Studien 1 und 2 basierte die Wirksamkeit auf Gesamtansprechanalysen und Veränderungen gegenüber den Ausgangsendpunkten gemäß den täglichen Tagebüchern der Patienten. Die höhere Dosis (dh 290 mcg) von Linaclotid bot in diesen Studien keinen Nutzen gegenüber der Tagesdosis von 145 mcg, daher wurde die Tagesdosis von 145 mcg als geeignete und empfohlene Dosis angesehen.

Tabelle 2

In beiden Studien war der Anteil der Patienten, die auf Linaclotid mit einem vollständigen spontanen Stuhlgang ansprachen, mit der empfohlenen Dosis von Linaclotid signifikant größer als mit Placebo. Kriterien für das Gesamtansprechen waren mindestens 3 vollständige spontane Stuhlgänge und eine Zunahme von mindestens 1 vollständigen spontanen Stuhlgang gegenüber dem Ausgangswert für 9 von 12 Wochen (Tabelle 2).

Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen
Linaclotide sollte nicht bei Kindern unter 17 Jahren oder bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Obstruktion des Gastrointestinaltrakts angewendet werden.11

Tabelle 3

Gepoolte Daten aus den Studien 1, 2, 3 und 4 zeigen, dass Durchfall das häufigste unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit Linaclotid war. In diesen klinischen Studien trat bei 2% der mit Linaclotid behandelten Patienten schwerer Durchfall auf, mit einer ähnlichen Inzidenz bei Patienten mit IBS mit Verstopfung und Patienten mit chronischer idiopathischer Verstopfung (Tabelle 3).11

In den gepoolten IBS-mit-Obstipation-Zulassungsstudien wurde bei 20% der Linaclotid-Patienten und bei 3% der Placebo-Patienten über Durchfall berichtet. Schwerer Durchfall wurde bei 2% bzw. 1% der Patienten berichtet. Diarrhoe-bedingte Behandlungsabbrüche traten bei 5% der auf Linaclotid randomisierten Personen im Vergleich zu <1% der Placebogruppe auf.

In den gepoolten Studien zur chronisch idiopathischen Obstipation war Durchfall das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis bei den mit Linaclotid behandelten Patienten (16% gegenüber 5% der Placebo-Patienten). Schwerer Durchfall wurde bei 2% bzw. weniger als 1% berichtet. Diarrhoe-bedingte Behandlungsabbrüche wurden bei 5% bzw. weniger als 1% berichtet.11

Fazit
Verstopfung in Verbindung mit IBS oder chronischer idiopathischer Verstopfung betrifft Millionen von Menschen und kann schwierig zu behandeln sein. Linaclotid ist das erste orale Medikament, das von der FDA in den letzten 6 Jahren für die Behandlung von Patienten mit IBS im Zusammenhang mit Verstopfung oder für Patienten mit chronischer idiopathischer Verstopfung zugelassen wurde. Diese Zulassung fügt eine neue Behandlungsoption für diese 2 Patientenpopulationen hinzu, indem Bauchschmerzen reduziert werden, die mit chronischer idiopathischer Verstopfung verbunden sind, und der vollständige spontane Stuhlgang in beiden Patientengruppen verbessert wird.

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9. US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde. FDA genehmigt Linzess. www.fda.gov/news veranstaltungen/newsroom/pressemitteilungen/ucm317505.htm. Zugriff am 12. Dezember 2012.
10. Linzess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; August 2012.