behandeling en beheer van prolactinoom

behandeling is geïndiceerd als massa – effecten van de tumor en / of significante effecten van hyperprolactinemie aanwezig zijn.

hoewel de natuurlijke voorgeschiedenis van prolactinomen onduidelijk is, ontwikkelen de meeste microprolactinomen (tot 95%) zich niet tot macroadenomen, zoals vastgesteld na een observatieperiode van 4 tot 6 jaar. Vandaar, als een patiënt met microprolactinoma minimale symptomen heeft, kan de patiënt met periodieke schattingen van serumpr-niveaus met jaarlijkse intervallen worden gecontroleerd die met weergavestudies worden gecombineerd. Nochtans, als een patiënt met een microprolactinoma significante gevolgen van hyperprolactinemie heeft, is de behandeling aangewezen.

elke patiënt met macroprolactinoom heeft behandeling nodig, omdat de tumor al een neiging heeft om te groeien. Een dergelijke behandeling omvat de volgende:

medische behandeling

Bromocriptine (BEC) wordt algemeen beschouwd als het middel bij uitstek voor de behandeling van prolactinomen vanwege zijn lange staat van dienst en veiligheid. Als DA-agonist vermindert het de synthese en secretie van PRL. Het vermindert ook het tarief van de afdeling van de tumorcel en de groei van individuele cellen.

gewoonlijk wordt BEC toegediend in een aanvangsdosis van 1,25 mg ‘ s nachts met voedsel en wordt geleidelijk verhoogd tot 2,5 mg tweemaal daags in 1-2 weken, zoals getolereerd. Doses groter dan 7,5 mg/dag zijn zelden nodig, behalve bij de behandeling van macroadenomen.

vaak voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, verstopte neus en duizeligheid geassocieerd met orthostatische hypotensie. Andere omvatten vasospasme in de perifere circulatie en exacerbatie of ontmaskering van depressie en psychose.

bij patiënten die zelfs kleine doses BEC niet verdragen, is een alternatief het intravaginaal toedienen van dezelfde dagelijkse dosis, een methode met bijna gelijke werkzaamheid.

normalisatie van PRL-spiegels treedt op bij 85-90% van alle patiënten met prolactinomen.

bij microprolactinomen keren de PRL-spiegels binnen dagen tot enkele weken na aanvang van de behandeling terug naar normaal bij bijna alle patiënten die geschikte doses BEC kunnen verdragen. Als PRL-niveaus normaliseren, heeft de gonadale functie ook typisch een bijna-totaal herstel. De menstruatie is binnen een paar maanden weer normaal. Soms kan zwangerschap plaatsvinden voordat de menstruatie wordt hervat; daarom moet het paar worden geadviseerd om barrière-anticonceptiemethoden te gebruiken totdat de normale menstruatie is teruggekeerd.

bij macroprolactinomen resulteert BEC-behandeling in een zekere afname van de tumorgrootte bij maximaal 80-85% van de patiënten. Significante VF verbeteringen zijn waargenomen in slechts 1-3 dagen, en significante veranderingen in beeldvormende bevindingen treden al 2 weken na het starten van de behandeling op.

in tegenstelling tot patiënten met microadenomen is het verdwijnen van hyperprolactinemie vaak onvolledig bij patiënten met macroadenomen. Echter, de mate van vermindering van tumorgrootte is niet goed gecorreleerd met de veranderingen in serum PRL niveaus. Niettemin, verlagingen van PRL-niveaus gaan altijd vooraf aan tumorkrimp, en patiënten die geen daling in PRL tonen hebben geen tumorkrimp.

een afname van de tumorgrootte gaat vaak gepaard met een verbetering van de hypofysefunctie. Voorbeelden zijn verbeterde serum testosteron niveaus en een verhoogde sperma telling.

zodra normalisatie van PRL-spiegels is bereikt en aanhoudt, wordt de dosis BEC geleidelijk afgebouwd tot ongeveer 2,5 mg/dag. als PRL-spiegels en tumorgrootte stabiel zijn op de bovenstaande dosis, overweeg dan BEC af te bouwen tot de laagst mogelijke dosis. De patiënt moet periodiek worden geëvalueerd met controle van symptomen, PRL-spiegels en radiologische veranderingen.

een onderzoek door Wu et al toonde aan dat DA-agonisten langdurige behandeling van invasieve giant prolactinomen kunnen bieden. De studie, die een gemiddelde follow-up periode van 135,5 maanden had, vond dat patiënten op BEC op lange termijn controle van hun ziekte bereikten met betrekking tot tumorkrimp en normalisatie van PRL-niveau. De onderzoekers stelden echter ook vast dat er bij patiënten jonger dan 25 jaar een tendens was naar aanhoudende hyperprolactinemie, zelfs bij langdurige DA-agonist therapie.

andere medische behandelingen zijn beschikbaar voor prolactinoompatiënten die niet reageren op BEC of voor patiënten die het geneesmiddel niet verdragen.

Cabergoline, een ergotderivaat, is een langwerkende DA-agonist en is verkrijgbaar in de Verenigde Staten. Het wordt gewoonlijk beter verdragen dan BEC, en zijn effectiviteitsprofielen zijn enigszins superieur aan die van BEC. Het biedt het gemak van toediening twee keer per week, met een gebruikelijke startdosis van 0,25 mg tweewekelijks tot een maximale dosis van 1 mg tweewekelijks. Sommige studies hebben doeltreffendheid zelfs met eens-per-week het doseren getoond. Cabergoline lijkt effectiever in het verlagen van prolactinespiegels en het herstellen van de ovulatie. Tot 70% van de patiënten die niet reageren op BEC reageren op cabergoline. Het enige probleem is de kosten. Bijwerkingen zijn iets minder dan met BEC en omvatten hoofdpijn, misselijkheid, orthostatische hypotensie en vermoeidheid.

Quinagolide is een non-ergot-da-agonist met een lange werkingsduur, maar is nog niet beschikbaar voor gebruik in de Verenigde Staten. Het kan eenmaal daags worden toegediend. De werkzaamheid en tolerantie zijn vergelijkbaar met die van BEC.

een onderzoek bij patiënten met prolactinoom toonde aan dat het praktisch en veilig is om te proberen de behandeling met de DA-agonist te staken bij patiënten die gedurende 2 jaar zijn behandeld indien normalisatie van de prolactinespiegels en aanwijzingen voor tumorreductie worden waargenomen.

farmacologische resistentie tegen DA-agonisten verwijst naar het niet reageren op dergelijke middelen in termen van een normalisatie van PRL-spiegels en een afname van de grootte van prolactinoom met ten minste 50%. De resistentie tegen DA-agonisten is voornamelijk het gevolg van een afname van D2-receptoren op tumorcellen.

bij sommige patiënten met prolactinoom die voldoende hebben gereageerd op de medische behandeling, kan het mogelijk zijn de medische behandeling na ongeveer 24 maanden stop te zetten. Hoewel er geen duidelijke voorspellende criteria voor een dergelijke succesvolle terugtrekking bestaan, wijst het bewijsmateriaal erop dat de herhaling van hyperprolactinemie in het algemeen lager is bij patiënten met microadenomen dan bij die met macroadenomen. Hyperprolactinemie is meer kans om terug te keren in patiënten met tumor restant op slijmachtige MRI dan het is in patiënten zonder een dergelijke restant. In zeer grote adenomen, hergroei van tumor wordt vaak gezien na de intrekking van medische behandeling. In ieder geval, als de medische behandeling wordt ingetrokken, is nauwe klinische, biochemische en radiologische monitoring gerechtvaardigd om te zoeken naar bewijs van tumorherval.

Dopamineagonist-resistente prolactinomen (DARPs)

De meeste prolactinomen reageren Medisch op de dopamineagonisttherapie. Iets minder dan 10% van de patiënten met prolactinomen reageert niet op een dergelijke behandeling. Resistentie tegen Dopamine-agonisten bestaat uit het niet bereiken van een normale prolactinespiegel op maximaal getolereerde doses dopamine-agonist, samen met het niet bereiken van een afname van 50% in tumorgrootte. Deze patiënten Herbergen tumors die eerder invasieve macroadenomen, meer proliferative, meer angiogenic zullen zijn, en waarschijnlijker om cellulaire atypie tentoon te stellen. Enkele van deze patiënten hebben kwaadaardige prolactinomen.

bij patiënten met DARPs met aanhoudende hyperprolactinemie ondanks chirurgische debulking, met of zonder radiotherapie, werd temozolomide, een chemotherapeutische alkylerende stof, aanbevolen. Verschillende case reports hebben aangetoond dat temozolomide de prolactinespiegel vermindert en de tumorgroei onder controle houdt. Ondanks dit is de behandeling van maligne prolactinomen moeilijk en is de overleving ongeveer een jaar.

Radiation treatment

Radiation treatment (XRT) heeft een minder prominente rol gespeeld bij de behandeling van prolactinomen. Na conventionele XRT normaliseren PRL-spiegels slechts bij ongeveer 25% van de patiënten. De belangrijkste complicatie van deze behandeling is hypopituïtarisme, dat optreedt bij 12,5-80% van de patiënten. Andere complicaties zijn beschadiging van de oogzenuw en neurologische dysfunctie (zie complicaties).

vanwege de uitstekende resultaten van medische behandeling, met of zonder operatie, wordt XRT zelden gebruikt. XRT wordt alleen overwogen in bepaalde gevallen, dat wil zeggen wanneer er een snelle tumorhergroei is ondanks medische en chirurgische behandeling.

zwangerschap en prolactinoom

tijdens de zwangerschap treedt een fysiologische verdubbeling op in het volume van een normale hypofyse. Bovendien nemen de prolactinespiegels in deze periode met een factor 10 toe.

wanneer een vrouw met prolactinoom onvruchtbaarheid vertoont en medische behandeling voor hyperprolactinemie uitvoert, wordt de patiënt geadviseerd mechanische (barrière) anticonceptiemethoden te gebruiken totdat haar menstruatiecyclus is hervat en de eerste paar cycli zich hebben voorgedaan, zodat een nauwkeurige datering van de zwangerschap kan worden uitgevoerd. BEC is de aangewezen medische behandeling in deze situatie vanwege zijn lange veiligheidsrecord. De drug kan na de eerste overgeslagen periode worden beëindigd; ondanks het veiligheidsverslag van BEC, wordt deze voorzorgsmaatregel genomen om ongewenste foetale blootstelling aan de agent te verhinderen. Tot op heden zijn echter geen verhoogde percentages van spontane abortus, buitenbaarmoederlijke zwangerschap of teratogene effecten gemeld met BEC-therapie.

klinische ervaring met cabergoline-geïnduceerde zwangerschappen bij ongeveer 600 patiënten wijst niet op een overmatig risico op miskramen of foetale misvormingen.

De meeste vrouwen met microprolactinomen vertonen geen significante toename van de tumorgrootte tijdens de zwangerschap. Tumorprogressie percentages van 1-5% zijn gemeld bij deze patiënten. Daarentegen tonen vrouwen met macroadenomen significante tumorvergroting (15-35%) tijdens de zwangerschap, secundair aan de hormonale stimulatie van lactotrofen.

de behandeling van zwangere vrouwen met prolactinomen moet op de individuele patiënt worden afgestemd. Bij vrouwen met microadenomen, evenals in de subgroep van vrouwen met intrasellar macroadenomen zonder significante suprasellar of parasellaire extensie, kan BEC gewoonlijk veilig worden gestaakt bij de conceptie, en kan de patiënt klinisch worden gecontroleerd op symptomen van tumorvergroting. Periodieke controle van PRL-spiegels en VFs is gewoonlijk niet vereist bij deze patiënten.

bij vrouwen met grotere macroadenomen wordt pas een definitief, geïndividualiseerd plan gemaakt na grondig overleg met de patiënt. Opties omvatten de volgende:

• stopzetting van BEC bij de conceptie en zorgvuldige controle van PRL-spiegels en VFs, met of zonder MRI-scan bewijs van tumorvergroting

• prezwangerschap transsfenoïdale chirurgie met debulking van de tumor, met het resulterende risico op complicaties (zie complicaties)

• voortzetting van BEC gedurende de zwangerschap, met de theoretische risico voor de foetus