Gentmodifying Therapy Research: Accelerating towards a Cure

door Dominique Pichard, MD, Chief Science Officer, Rettsyndrome.org

we wilden dit ongelooflijk ingewikkelde werk uitleggen en je tegelijkertijd laten weten dat we je gedekt hebben.

We werken hard om uw dierbaren met Rett-syndroom een beter leven te bieden. Er wordt aangenomen dat de grootste verbeteringen in het leven zullen komen van behandelingen die het Rett-syndroom aan de wortel aanpakken: mutaties in het Methyl-CpG bindend eiwit 2 (MECP2) gen. Gene modifying therapies, een klasse van behandelingen die werken door het veranderen van genen in de cellen van het lichaam, kan precies dat doen. Door het MeCP2-defect te herstellen, konden deze behandelingen de zieke cellen van een patiënt met Rett-syndroom permanent omzetten in gezonde cellen. Hopelijk, zou dit ziekteprogressie stoppen, symptomen elimineren, en mogelijk een curatieve therapie voor Rett syndroom verstrekken. Vandaag de dag worden genmodificerende therapieën een realiteit. Velen in onze gemeenschap kunnen zich bewust zijn van het recente succes van een spinale spieratrofie (SMA) gentherapie.

Deze therapie overwon een van de belangrijkste barrières voor gentmodificerende therapie van het Rett-syndroom: het leveren van genetische veranderingen aan hersencellen. Deze prestatie brengt ons veel dichter bij een gen modificerende therapie voor Rett syndroom. Toch moet er nog veel werk worden verricht om de veiligheid en werkzaamheid van een dergelijke behandeling te waarborgen. We weten nog steeds niet wat de gevolgen zijn van het aanpassen van een mutant MeCP2 gen van een patiënt. Bovendien weten we dat, terwijl MeCP2 mutaties Rett syndroom veroorzaken, te veel goede MECP2 kan resulteren in een andere aandoening. Het aanpassen van MECP2 vereist dus grote zorgvuldigheid.

gelukkig zijn er vele manieren om genmodificerende therapie te benaderen, waaronder genvervanging (de methode die wordt gebruikt om SMA te behandelen), genactivering en RNA-editing. Rettsyndrome.org momenteel financiert het onderzoek naar al deze benaderingen.

Genvervanging levert een werkend MECP2

Eén manier om het Rett-syndroom te behandelen is door cellen eenvoudig een werkkopie van MECP2 te geven. De genvervanging volbrengt deze taak gebruikend een adeno-geassocieerd virus (AAV) vector. Deze niet-pathogene AAV-vector functioneert als een bezorgdienst. Het reist van de plaats van zijn injectie naar de cellen in de hersenen waar het zijn normale MeCP2 gen “pakket” toevoegt aan de inhoud van deze cellen, als vervanging voor de mutant MECP2.

voordat dit type therapie bij mensen kan worden geprobeerd, moet het grondig worden getest in een diermodel. Naar dit einde, Dr. Steven Gray van UT Southwestern, een van onze eerder gefinancierde onderzoekers, heeft AAV-vectoren helpen ontwikkelen voor de levering van MECP2 in muismodellen van het Rett-syndroom. Sommige van onze momenteel gefinancierde onderzoekers maken ook vooruitgang in deze ruimte, waaronder Dr.Sarah Sinnett, een volgende generatie onderzoeker en voormalig postdoctoraal onderzoeker in Dr. Gray ‘ S lab. Dr. Sinnett van UT Southwestern is bezig om uit te vinden of AAV-gemedieerde genvervanging gecombineerd met een verrijkte omgeving of een lichaamsbeweging programma resulteert in betere behandelingsresultaten in een muismodel dan genvervanging alleen.

ondertussen behandelt het laboratorium van Dr.Colleen Niswender in Vanderbilt het MeCP2-doseringsprobleem. Aangezien verschillende MeCP2 mutaties Rett syndroom kunnen veroorzaken, test haar lab of de optimale dosis MECP2 afhangt van welke mutatie aanwezig is met behulp van een muismodel. De resultaten van deze onderzoeken zullen kritisch het ontwerp van de veiligste en meest voordelige genvervangingsbehandeling voor mensen informeren.

Gentactivering maakt gebruik van bestaande goede MECP2

een andere manier om het Rett-syndroom te behandelen is het gebruik van het normale MeCP2-gen dat vrouwelijke cellen al hebben. U hebt misschien gehoord dat het Rett-syndroom een X-gerelateerde aandoening is. Dit komt omdat MECP2 op het chromosoom van X wordt gevestigd. De wijfjes hebben twee X-chromosomen, terwijl de mannetjes één X-chromosoom en één Y-chromosoom hebben. Slechts één X-chromosoom kan actief zijn in elke cel. Dit betekent dat in wijfjes met het syndroom van Rett, de cellen in het lichaam mozaïek zijn: sommigen hebben het werkende MeCP2 gen ingeschakeld en sommigen hebben het niet functionele MeCP2 gen ingeschakeld. Het andere X-chromosoom zit nog in elke cel, maar is uitgeschakeld.

verschillende van onze onderzoekers werken aan het verkrijgen van het goede MeCP2 gen vrouwtjes met Rett syndroom zijn al weer ingeschakeld. Dr. Jeannie Lee ‘ s lab in het Massachusetts General Hospital gebruikt een combinatie van medicijnen om het gehele anders inactieve X-chromosoom aan te zetten. Dr. Kyle Fink ‘ s lab bij UC Davis maakt gebruik van recente doorbraken in gen-editing technologie, CRISPR, om alleen het stille MeCP2 gen aan te zetten. Ondertussen zal Dr. Chrystal Zhao van Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute bepalen of het blokkeren van een regulator van X-chromosoom zwijgen resulteert in reactivering. Alle drie onderzoekers testen hun benaderingen in muismodellen en celculturen afgeleid van patiënten met het Rett-syndroom om eventuele successen naar de kliniek te versnellen. Hun belangrijke werk zal helpen bij het identificeren van de beste methoden om het potentieel van een goede MECP2 van een vrouwelijke patiënt te ontsluiten.

RNA-bewerking corrigeert het verloop van defecte MECP2

terwijl MeCP2-mutaties het Rett-syndroom veroorzaken, is het het eiwitproduct van het MeCP2-gen (in plaats van het gen zelf) dat alle problemen veroorzaakt. De weg aan het maken van deze proteã ne vereist een MECP2 RNA tussenpersoon, die de kans voor een andere Rett syndroom interventie biedt.Dr. Thorsten Stafforst aan de Universiteit van Tübingen, een van het Rettsyndroom.org ‘ s nieuwe awardees, maakt gebruik van deze kans. Het doel van zijn onderzoek is om mutant MECP2 RNA te bewerken zodat het een normaal eiwit kan maken. Cellen bevatten al RNA-bewerkingsmachines. Het onderzoek van Dr. Stafforst heeft als doel om die machines simpelweg te richten op mutant MECP2 RNA als een nieuwe en andere manier om het Rett-syndroom te behandelen.

hoop op een beter leven aan de horizon

Het zal tijd kosten om deze verschillende benaderingen te evalueren. Echter, recente successen in Gen modifying therapy onderzoek maken ons voorzichtig optimistisch dat een transformatieve behandeling voor Rett syndroom is op de horizon. Om onze dierbaren zo snel mogelijk te helpen, we bij Rettsyndrome.org zal blijven zoeken naar behandelingen om de symptomen te verlichten en de kwaliteit van leven te verbeteren, terwijl we wachten op dit onderzoek om te helpen een wereld te creëren zonder Rett-syndroom.

” we blijven benaderingen onderzoeken om het Rett-syndroom door gentherapie te behandelen, en die toekomst ziet er rooskleurig uit. Het was een fellowship van RSO in 2007 dat me begon te werken aan gentherapie voor Rett syndroom, waarvoor ik altijd dankbaar zal zijn.”
~ Dr. Steven Gray