Linzess: een nieuwe behandelingsoptie voor constipatie geassocieerd met prikkelbare darmsyndroom

constipatie is de meest voorkomende gastro-intestinale (GI) klacht in de Verenigde Staten, die tussen 2% en 28% van de populatie treft.1 Hoewel het gewoonlijk relatief goedaardig is, kan de voorwaarde ernstig zijn en kan de kwaliteit van leven van een patiënt negatief beà nvloeden, evenals het vermogen om dagelijkse activiteiten en algemene arbeidsproductiviteit uit te voeren.2

constipatie vormt een aanzienlijke economische last voor de gezondheidszorg in de VS.3,4 constipatie kan verschillende etiologieën hebben, en ziekten en aandoeningen geassocieerd met constipatie kunnen moeilijk te diagnosticeren en te behandelen zijn.3

laxeermiddelen zijn de steunpilaar van de behandeling bij patiënten die zelf een diagnose van constipatie stellen. Meer recent, nieuwere drugs zijn goedgekeurd voor de behandeling van constipatie in associatie met prikkelbare darm syndroom (IBS) en chronische idiopathische constipatie.3

Prikkelbare-darmsyndroom
IBS treft tussen de 25 miljoen en 55 miljoen mensen in de Verenigde Staten, de meerderheid van hen vrouwen. IBS wordt vaak beschreven als constipatie overheersende, diarree overheersende, of een afwisselend patroon van constipatie en diarree. Elk van deze types is goed voor ongeveer 33% van alle mensen met IBS.5

naar schatting 13 miljoen Amerikanen hebben IBS met constipatie, wat wordt beschouwd als een chronische GI-stoornis met symptomen die ernstig genoeg kunnen zijn om iemands vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren in gevaar te brengen.

IBS met constipatie wordt geassocieerd met een aanzienlijke economische last die verband houdt met de directe kosten van zorg en de indirecte kosten, waaronder verminderde werkgelegenheid en arbeidsproductiviteit.6

de symptomen geassocieerd met IBS omvatten terugkerende buikpijn geassocieerd met ontlasting of een verandering in stoelgang met kenmerken van abnormale ontlasting, waaronder diarree, overmatig opgeblazen gevoel, en hardere of lossere ontlasting dan normaal (harde ontlasting in >25% van de stoelgang en zachte/waterige ontlasting in <25%).5

volgens de Rome III-criteria voor IBS omvatten de symptomen van IBS terugkerende buikpijn of ongemak en een duidelijke verandering in de stoelgang gedurende ten minste 6 maanden, met symptomen die op ten minste 3 dagen binnen ten minste 3 maanden optreden.Voor de diagnose van IBS moeten twee of meer van de volgende symptomen gelden:

• pijn wordt verlicht door een beweging in de darm7
• aanvang van de pijn is gerelateerd aan een verandering in de frequentie van stool7
• aanvang van de pijn is gerelateerd aan een verandering in het uiterlijk van de ontlasting.3

de oorzaken van IB ‘ s zijn niet volledig begrepen. De voorgestelde oorzaken van IBS omvatten darm motiliteit problemen, overgevoeligheid van de dikke darm, dysregulatie van neurotransmitters, en hormonale factoren. Geen van deze veronderstelde oorzaken is met zekerheid vastgesteld. De trekkers van IBS omvatten specifiek voedsel, medicijnen, de aanwezigheid van gas of ontlasting, en emotionele spanning.

chronische idiopathische constipatie
chronische idiopathische constipatie is een functionele stoornis zonder geïdentificeerde anatomische of fysiologische oorzaken. Chronische idiopathische constipatie wordt niet verlicht door standaardtherapie. Chronische idiopathische constipatie kan ook gepaard gaan met een gevoel van onvolledige stoelgang en harde ontlasting. In tegenstelling tot IBS met constipatie, patiënten met chronische idiopathische constipatie hebben geen pijn als een primair symptoom.

De Rome III diagnostische criteria voor chronische idiopathische constipatie omvatten het optreden van ≥2 van de volgende symptomen gedurende ten minste 6 maanden7:

• Spannen voor ten minste 25% van de defecaties
• Klonterige of harde ontlasting in ten minste 25% van de defecaties
• Gevoel van onvolledige evacuatie ten minste 25% van de tijd
• Gevoel van anorectale blokkade/obstructie ten minste 25% van de tijd
• Manuele manoeuvres te vereenvoudigen ten minste 25% van de stoelgang
• Minder dan 3 defecaties per week.

geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van constipatie
laxeermiddelen worden vaak gebruikt voor de behandeling van chronische idiopathische constipatie, waarbij tussen 16% en 40% van de patiënten met chronische idiopathische constipatie laxeermiddelen gebruiken; niet minder dan 66% van de patiënten gebruikt deze ten minste maandelijks.8 nochtans, zijn veel patiënten ontevreden met laxeermiddelen als behandeling, en richten deze agenten niet de pathofysiologische abnormaliteiten verbonden aan constipatie.8

nieuwere geneesmiddelen ontwikkeld voor de behandeling van chronische idiopathische constipatie in het afgelopen decennium omvatten prucalopride (Resolor) en lubiprostone (Amitiza). Een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies van laxeermiddelen en sommige van deze nieuwere middelen uitgevoerd in 2010 toonde aan dat laxeermiddelen (met uitzondering van lactulose) en de nieuwere middelen effectiever waren dan placebo in de behandeling van chronische idiopathische constipatie.Het meest recente middel werd eind 2012 goedgekeurd. 10

Linzess ontvangt FDA-goedkeuring
Linaclotide (Linzess); Ironwood Pharmaceuticals/ Forest Laboratories) werd goedgekeurd in December 2012 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van constipatie in volwassenen in associatie met IBS of chronische idiopathische constipatie. De goedkeuring van Linaclotide is beperkt tot de behandeling van volwassenen; het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten of bij patiënten jonger dan 17,10

Linaclotide is de enige door de FDA goedgekeurde guanylaatcyclase-C (GC-C)-agonist die lokaal in het darmkanaal werkt. Bovendien is linaclotide de eerste nieuwe door de FDA goedgekeurde behandelingsoptie voor volwassenen met constipatie in 6 jaar.

werkingsmechanisme
Linaclotide oefent zijn effecten uit via 2 mechanismen. Het medicijn bindt aan de gc-c-receptor in het intestinale epitheel. Activering van GC-C leidt tot verhoogde secretie van intestinale vloeistof en vervolgens doorvoer door het darmkanaal, evenals verminderde viscerale pijn, die wordt gemedieerd door verminderde activiteit van sensorische zenuwen die betrokken zijn bij de waarneming van pijn.5

dosering
de orale capsule linaclotide die eenmaal daags wordt ingenomen, verlicht de pijn en constipatie geassocieerd met IBS geassocieerd met constipatie en de harde ontlasting waargenomen bij patiënten met chronische idiopathische constipatie. De aanbevolen doses zijn 290 mcg voor IBS met constipatie en 145 mcg voor patiënten met chronische idiopathische constipatie.Linaclotide dient eenmaal per dag in zijn geheel op een lege maag te worden doorgeslikt, zoals voorgeschreven.Gegevens uit klinische studies met Linaclotide
gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studies met in totaal meer dan 2800 volwassenen toonden aan dat linaclotide buikpijn verlichtte bij patiënten met constipatie-overheersende IBS en de frequentie van stoelgang verbeterde bij deze patiënten, evenals bij patiënten met chronische idiopathische constipatie.

onderzoeken 1 en 2: IBS met constipatie
in twee dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, multicenter onderzoeken werd de werkzaamheid van linaclotide vastgesteld voor de behandeling van symptomen van IBS met constipatie. In studie 1 en Studie 2 werden respectievelijk 800 en 804 patiënten opgenomen die voldeden aan de Rome II-criteria voor IB ‘ s, en gerandomiseerd naar behandeling met linaclotide 290 mcg of placebo eenmaal daags.Beide onderzoeken hadden dezelfde opzet gedurende de eerste 12 weken; daarna omvatte onderzoek 1 een gerandomiseerde wachttijd van 4 weken en onderzoek 2 zette de dubbelblinde behandeling gedurende 14 extra weken voort, in totaal 26 weken.

Tabel 1

werkzaamheid was gebaseerd op responderanalyses en verandering ten opzichte van baseline op basis van individuele patiëntendagboeken. De werkzaamheidseindpunten omvatten een analyse van de respons gedurende ten minste 9 van de eerste 12 weken van de behandeling of ten minste 6 van de eerste 12 weken van de behandeling (Tabel 1). Beide complexe eindpunten vereisten een afname van de gemiddelde buikpijn met ten minste 30% ten opzichte van de uitgangswaarde en een toename van complete spontane stoelgang. Voor alle werkzaamheidseindpunten was het percentage patiënten dat reageerde op linaclotide 290 mcg statistisch superieur aan placebo.

in onderzoek 1, 12,1% van de linaclotidegroep en 5.1% van de met placebo behandelde patiënten voltrok het primaire eindpunt van gecombineerde respons-buikpijn en complete spontane stoelgangrespons gedurende ten minste 9 van 12 weken. In onderzoek 2 waren de percentages respectievelijk 12,7% en 3,0% voor respons gedurende ten minste 9 van 12 weken. Voor de werkzaamheidsresponspercentages in ten minste 6 van 12 weken waren de gecombineerde responspercentages in Studie 1 33,6% in de linaclotidegroep en 21,0% voor placebo. In onderzoek 2 reageerde respectievelijk 33,7% en 13,9% in ten minste 6 van 12 weken.

in elk onderzoek verbeterden buikpijn en complete spontane stoelgang frequentie gedurende de eerste 12 weken van de behandeling. Het gebruik van linaclotide begon tijdens de eerste week van de behandeling een duidelijke verbetering van de buikpijn te vertonen in vergelijking met placebo. De maximale effecten van linaclotide werden waargenomen in week 6 tot en met 9 en hielden aan tot het einde van de studies. Na 12 weken was, volgens een 11-punts pijnschaal, het gemiddelde verschil tussen linaclotide en placebo 1 punt in beide onderzoeken. Tijdens de eerste week van de behandeling werd een gunstig effect op de volledige spontane stoelgang waargenomen en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in frequentie van volledige spontane stoelgang in week 12 was een verschil tussen linaclotide en placebo van ongeveer 1,5 volledige spontane stoelgang per week in beide onderzoeken.

in onderzoek 1, tijdens de 4 weken durende ingebouwde gerandomiseerde terugtrekkingsperiode, ervoeren met linaclotide behandelde patiënten die vervolgens opnieuw werden gedistribueerd naar placebo, een terugkeer van de ernst van de buikpijn en een volledige spontane stoelgang naar de uitgangswaarden. Bij patiënten in de placebogroep die werden omgeleid naar linaclotide, daarentegen trad een toename op van de volledige spontane stoelgang en een vergelijkbaar pijnniveau in de buik als waargenomen bij patiënten die gerandomiseerd waren naar linaclotide tijdens de behandelingsperiode.

onderzoeken 3 en 4: chronische idiopathische constipatie
in twee dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, multicenter klinische onderzoeken werd de werkzaamheid van linaclotide vastgesteld bij volwassenen met chronische idiopathische constipatie. In studies 3 en 4 werden respectievelijk 642 en 630 patiënten geïncludeerd en deze gerandomiseerd naar behandeling met linaclotide 145 mcg, linaclotide 290 mcg of placebo, allemaal eenmaal daags.Alle patiënten voldeden aan de aangepaste Rome II criteria voor functionele constipatie. Patiënten met IBS met constipatie en patiënten met fecale impactie die noodbehandeling nodig hadden, werden uitgesloten van onderzoek 3 en 4.11

Studies 3 en 4 hadden identieke ontwerpen. Onderzoek 3 omvatte ook een extra wachttijd van 4 weken. Zoals in de onderzoeken 1 en 2 was de werkzaamheid gebaseerd op de totale responderanalyses en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarden volgens de dagelijkse dagboeken van de patiënten. De hogere dosis (d.w.z. 290 mcg) linaclotide bood in deze studies geen voordeel ten opzichte van de dagelijkse dosis van 145 mcg, dus werd de dagelijkse dosis van 145 mcg geacht de juiste en aanbevolen dosis te zijn.

Tabel 2

in beide onderzoeken was het percentage patiënten dat reageerde op linaclotide met een volledige spontane stoelgang significant groter bij de aanbevolen dosis linaclotide dan bij placebo. Criteria voor totale respons waren ten minste 3 complete spontane stoelgang en een toename van ten minste 1 complete spontane stoelgang ten opzichte van de uitgangswaarde gedurende 9 van 12 weken (Tabel 2).

bijwerkingen en voorzorgsmaatregelen
Linaclotide mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 17 jaar of bij patiënten met bekende of vermoede obstructie van het maagdarmkanaal.

Tabel 3

gepoolde gegevens uit Studies 1, 2, 3 en 4 laten zien dat diarree de meest voorkomende bijwerking was gerelateerd aan linaclotide. Ernstige diarree trad op bij 2% van de met linaclotide behandelde patiënten in deze klinische onderzoeken, met een vergelijkbare incidentie bij patiënten met IBS met constipatie en patiënten met chronische idiopathische constipatie (Tabel 3).

in de gepoolde pivotale onderzoeken naar IBS-met-constipatie werd diarree gemeld bij 20% van de patiënten die linaclotide kregen en bij 3% van de patiënten die placebo kregen. Ernstige diarree werd gemeld bij respectievelijk 2% en 1% van de patiënten. Stopzetting van de behandeling met diarree kwam voor bij 5% van degenen die gerandomiseerd waren naar linaclotide versus <1% van de placebogroep.

in de gepoolde onderzoeken naar chronische idiopathische constipatie was diarree de meest gemelde bijwerking bij de met linaclotide behandelde patiënten (16% versus 5% van de placebopatiënten). Ernstige diarree werd gemeld bij respectievelijk 2% en minder dan 1%. Stopzetting van de behandeling met diarree werd gemeld bij respectievelijk 5% en minder dan 1%.

conclusie
constipatie in samenhang met IBS of chronische idiopathische constipatie treft miljoenen mensen en kan moeilijk te behandelen zijn. Linaclotide is het eerste orale medicijn dat in de afgelopen 6 jaar door de FDA moet worden goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met IBS geassocieerd met constipatie of voor patiënten met chronische idiopathische constipatie. Deze goedkeuring voegt een nieuwe behandelingsoptie toe voor deze 2 patiëntenpopulaties, door buikpijn die geassocieerd is met chronische idiopathische constipatie te verminderen en volledige spontane stoelgang in beide groepen patiënten te verbeteren.

1. Drossman DA, Li Z, Toner BB, et al functionele darmaandoeningen. Een multicenter vergelijking van de gezondheidstoestand en de ontwikkeling van de ziekte ernst index. Dig Dit Sci. 1995;40:986-995.
2. Sweeney M. constipatie diagnose en behandeling. Thuiszorg Provid. 1997;2:250-255.
3. Johanson JF. Herziening van de behandelingsopties voor chronische constipatie. MedGenMed. 2007;9:25.
4. Harris LA. Prevalentie en vertakkingen van chronische constipatie. Manag Care Interface. 2005;18:23-30.
5. Quigley EMM, Tack J, Chey WD, et al. Gerandomiseerde klinische studies: linaclotide fase 3-studies in IBS-C-een vooraf gespecificeerde analyse op basis van door het Europees Geneesmiddelenbureau gespecificeerde eindpunten. Geneesmiddelen Voor Diergeneeskundig Gebruik 2013;37:49-61.Longstreth GF, Wilson A, Knight K, et al. Prikkelbare darm syndroom, gebruik van de gezondheidszorg en kosten: een Amerikaanse managed care perspectief. Am J Gastro-Enterol. 2003;98:600-607.
6. Longstreth GF, Thomson WG, Chey WD, et al. Functionele darmaandoeningen. Gastro-enterologie. 2006;130:1480-1491. .Wald a, Scarpignato C, Mueller-Lissner S, et al. Een multinationaal onderzoek naar prevalentie en patronen van laxerend gebruik bij volwassenen met zelfgedefinieerde constipatie. Geneesmiddelen Voor Diergeneeskundig Gebruik 2008;28:917-930.
7. Ford AC, Suares NC. Effect van laxeermiddelen en farmacologische therapieën bij chronische idiopathische constipatie: systematische beoordeling en meta-analyse. Darm. 2011;60:209-218.
8. us Food and Drug Administration. FDA keurt Linzess goed. www.fda.gov/news events / newsroom / persaankondigingen / ucm317505.htm. Geraadpleegd Op 12 December 2012.
9. Linzess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; augustus 2012.