Serumhomocysteïne en risico op coronaire hartziekte en cerebrovasculaire ziekte bij oudere mannen

meer dan 20 cross-sectionale123 en 3 prospectief456 studies bij jonge en middelbare leeftijd hebben aangetoond dat hoge gehalten aan homocysteïne geassocieerd zijn met een verhoogd risico op myocardinfarct en beroerte. Deze associaties waren echter zwak 7 of afwezig 89 in 2 andere prospectieve studies en in een langere follow-up10 van de medische studie van de artsen 4,en de meeste prospectieve studies zagen zwakkere associaties met toenemende leeftijd.Hoge homocysteïnespiegels komen vooral vaak voor bij ouderen,11 maar er zijn geen populatiegebaseerde gegevens over homocysteïne en het risico op myocardinfarct of beroerte bij ouderen. Daarom hebben we deze kwesties onderzocht in de Zutphen ouderen studie, een populatie-gebaseerd prospectief onderzoek bij oudere mannen.

methoden

patiënten

De Zutphen ouderen studie is een longitudinaal onderzoek naar risicofactoren voor chronische ziekten bij oudere mannen. Het is een uitbreiding van de Nederlandse bijdrage aan de zeven landen studie. De studie begon in 1960 met een cohort van 878 mannen van 40 tot 59 jaar oud die minstens 5 jaar in Zutphen hadden gewoond.12 in 1985 waren 555 mannen van het oorspronkelijke cohort nog in leven en werden uitgenodigd voor nieuw onderzoek, samen met een extra aselecte steekproef van 711 mannen van dezelfde leeftijdsgroep die in Zutphen woonden en geen deel uitmaakten van het oorspronkelijke cohort. Van de uitgenodigde personen deed 74% (939/1266) mee aan het onderzoek: 62 waren verhuisd of konden niet worden bereikt, 109 konden niet worden onderzocht wegens ernstige ziekte en 156 weigerden. Volledige informatie was beschikbaar voor 878 mannen van 64 tot 84 jaar oud.

Baseline Assessment

het baseline onderzoek vond plaats tussen maart en juni 1985.12 in het kort werd de body mass index berekend als gewicht (kg) / Lengte (M)2 . Systolische en diastolische (Korotkoff fase V) bloeddruk werden gemeten in duplicaat met een random-nul bloeddrukmeter, met de mannen liggende. Hypertensie werd gedefinieerd als een systolische bloeddruk van ≥160 mm Hg, een diastolische bloeddruk van ≥95 mm Hg en/of het gebruik van antihypertensiva. De diagnose van myocardinfarct vereiste 2 of meer van de volgende 3 criteria: ernstige pijn op de borst die duurde voor >20 minuten die niet verdween in rust, karakteristieke veranderingen op de elektrocardiografie en Specifieke enzymverhogingen. Informatie over beroerte werd verzameld met behulp van een gestandaardiseerde vragenlijst. Alle diagnoses werden geverifieerd aan de hand van gegevens over het ontslag van het ziekenhuis en schriftelijke informatie van de huisartsen van de proefpersonen en, in het geval van een beroerte, hun neurologen.

veneuze bloedmonsters werden verkregen in niet-bestendige toestand. De monsters werden na ≈60 minuten gecentrifugeerd, wat voldoende is om verhogingen van serumhomocysteïne als gevolg van ex vivo generatie van homocysteïne door erytrocyten te voorkomen.13 Serum werd opgeslagen bij -20°C en onderzocht in 1995. Totaal (vrij plus eiwitgebonden) homocysteïnespiegels zijn stabiel in serum of plasma opgeslagen gedurende 10 jaar of langer.814 Serum totaal homocysteïne werd gemeten zoals eerder in detail beschreven.15 de variatiecoëfficiënten voor de intra-assay en de interassay zijn 2,1% en 5,1%. Omdat de beschikbare hoeveelheid serum beperkt was, voerden we Dubbele tests uit in slechts 64 van 878 monsters (gemiddeld verschil, 6,0%). Serumhomocysteïnespiegels worden bijgevolg als gehele getallen gegeven. Totaal serum-en HDL-cholesterol werden bepaald met standaardmethoden.Serumcreatinine werd bepaald met een gemodificeerde Jaffé-methode.

Follow-Up

informatie over vitale status op 31 December 1994 werd verkregen. Informatie over de doodsoorzaken werd verkregen bij het Centraal Bureau voor de statistiek voor sterfgevallen die zich tussen de basisbeoordeling en juni 1990 voordeden en bij de huisartsen van de proefpersonen voor sterfgevallen die zich daarna voordeden. De oorzaken van overlijden werden gecodeerd volgens de 9e herziening van de International Classification of Diseases (ICD) door een enkele arts. Omdat de onderliggende doodsoorzaak bij ouderen vaak moeilijk te bepalen is, werden in de analyses zowel de primaire als de secundaire doodsoorzaken in aanmerking genomen. Overlijden door coronaire hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen werd gedefinieerd door ICD-codes 410 tot 414 en 430 tot 438. Informatie over het optreden van myocardinfarct en beroerte tussen de baseline assessment en 31 December 1994 werd verkregen in 1990 (bij een beoordeling vergelijkbaar met de baseline assessment; zie hierboven), in 1993 en in 1995 (aan de hand van de Nederlandse vertaling van de Rose Questionnaire voor myocardinfarct en een gestandaardiseerde vragenlijst voor beroerte). In alle gevallen werden myocardinfarct en beroerte gedefinieerd zoals hierboven beschreven (zie beoordeling Bij aanvang). Voor non-responders werd informatie over belangrijke chronische ziekten verkregen uit een gestandaardiseerde non-responsvragenlijst die werd ingevuld door de proefpersonen zelf of hun naaste familielid of verzorger. “Allereerste” myocardinfarct of beroerte werd gedefinieerd als fataal of niet-fataal myocardinfarct of beroerte in de afwezigheid van een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte bij aanvang. Alle diagnoses werden geverifieerd aan de hand van gegevens over het ontslag van het ziekenhuis en schriftelijke informatie van de huisartsen van de proefpersonen en werden gecodeerd door 2 artsen.

statistische methoden

SAS statistische programma ‘ s werden gebruikt voor de analyses (SAS Institute Inc, 1989, Versie 6.08). Alle testen waren tweezijdig. Waarden van P<0,05 werden statistisch significant geacht. De proefpersonen werden gecategoriseerd op basis van tertielen van homocysteïne niveau. De verschillen in hun basiskenmerken werden vervolgens geëvalueerd door gebruik te maken van ANOVA voor normaal gedistribueerde variabelen, De Kruskal-Wallis-test voor variabelen met een scheve verdeling en een algehele χ2-test voor categorische variabelen. De gebeurtenispercentages werden berekend als het aantal gevallen gedeeld door de som van de waarnemingsperioden. Logistische regressieanalyse werd gebruikt om de associaties met het overwicht van myocardinfarct en slag te onderzoeken. Cox ‘ s proportional hazard (survival) analysis werd gebruikt om de associaties met mortaliteitsuitkomsten en met de incidentie van het allereerste myocardinfarct en beroerte te onderzoeken. Het hoogste tertiel werd vergeleken met de 2 lagere tertielen indien nodig om (bijna) lege cellen te vermijden en dus het onvermogen om het relatieve risico (RR) betrouwbaar in te schatten. Interactietermen werden onderzocht op het 0,10-niveau. Drie personen waren verhuisd en verloren voor de follow-up. De datum waarop ze verhuisden werd gebruikt als hun (gecensureerde) einddatum. Tenzij anders vermeld, zijn aangepaste analyses die waarin rekening wordt gehouden met de effecten van belangrijke risicofactoren, dat wil zeggen, leeftijd, body mass index, systolische bloeddruk, totaal-en HDL-cholesterol, diabetes mellitus, en het roken van sigaretten gewoonten.

We kozen ervoor om de proefpersonen te categoriseren op basis van tertielen van homocysteïnespiegels, omdat de alternatieve benadering, dat wil zeggen, overlevingsanalyse met homocysteïne als een continue variabele, veronderstelt dat de relatie tussen homocysteïnespiegel en het risico op vasculaire aandoeningen lineair is. Het is niet duidelijk dat deze veronderstelling juist is,12345678910161718, maar ter vergelijking herhaalden we toch de bovenstaande analyses met homocysteïne als continue variabele.

resultaten

Baseline

Het gemiddelde (±SD) homocysteïnegehalte bij baseline was 15,8 (±8,2) µmol/L. Figuur 1 toont de verdeling van homocysteïnespiegels. De prevalentie van homocysteïnespiegels ≥16, 17 en 18 µmol/L was 37,8%, 30,5% en 25,1%. Tabel 1 laat zien dat hogere homocysteïnespiegels in verband werden gebracht met een hogere leeftijd, lagere HDL-cholesterolspiegels, hogere serumcreatininespiegels, huidig roken en een voorgeschiedenis van myocardinfarct en beroerte. De associaties met myocardinfarct en beroerte bleven bestaan na aanpassing voor belangrijke risicofactoren (zie statistische methoden). Voor myocardinfarct waren de aangepaste odds ratio ’s (Or’ s) voor de tweede en derde tertielen in vergelijking met de eerste 1,28 (95% betrouwbaarheidsinterval , 0,76 tot 2,15) en 1,81 (95% BI, 1,07 tot 3,08; P voor trend, 0,03). Voor CVA waren deze Ok ‘ s 1,74 (95% BI, 0,63 tot 4,83) en 4,61 (95% BI, 1,79 tot 11,89; P voor trend, 0,002).

Follow-Up

voor coronaire hartziekten was het sterftecijfer per 100 persoonsjaren 1,45 (98/878). Het was het hoogst bij proefpersonen met homocysteïnespiegels in het hoogste tertiel (Tabel 2; Figuur 2A). Dit risico werd na correctie verminderd (P voor trend, 0.09) en verder afgenomen toen we een voorgeschiedenis van myocardinfarct bij baseline als een potentiële confounder in de analyse opnamen (gecorrigeerde RRs voor de tweede en derde tertielen vergeleken met de eerste, 1,11 en 1,42 ; P voor trend, 0,20). (Merk op dat een dergelijke analyse kan resulteren in overaanpassing als een voorgeschiedenis van myocardinfarct een intermediair is in de causale route die een hoog homocysteïnegehalte koppelt aan een volgend fataal myocardinfarct.) Het incidentiepercentage per 100 persoonjaren van het allereerste myocardinfarct was 1.Het was niet duidelijk gerelateerd aan homocysteïnespiegels (gecorrigeerde RR voor het derde ten opzichte van het eerste tertiel, 1,17 ; P voor trend, 0,51). Er was geen bewijs voor interacties tussen homocysteïne en andere risicofactoren, waaronder hypertensie (zie hieronder).

voor cerebrovasculaire aandoeningen was het sterftecijfer per 100 persoonsjaren 0,86 (58/878). Het was het hoogst bij proefpersonen met homocysteïnespiegels in het hoogste tertiel (Tabel 2). Deze associatie was alleen significant bij patiënten zonder hypertensie (Tabel 2 en figuur 2B en 2C; P voor interactie, 0.0003), een bevinding die bleef bestaan toen we een voorgeschiedenis van beroerte bij baseline als potentiële confounder in de analyse opnamen (gecorrigeerde RR voor het hoogste tertiel vergeleken met beide lagere tertielen gecombineerd, 3,92 ; P=0,01) of Toen we proefpersonen met beroerte bij baseline uitsloten (RR, 4,42; P=0,01). De incidentie per 100 persoonsjaren van de eerste beroerte ooit was 1,49 (98/833) en was niet duidelijk gerelateerd aan homocysteïnespiegels (gecorrigeerde RR voor de derde ten opzichte van de eerste tertiel, 1,27 ; P voor trend, 0,34). Het risico was iets hoger bij normotensieve patiënten (RR, 1,77 ; P voor trend, 0.14) dan bij hypertensieve patiënten (RR, 0,99 ; p voor trend, 0,98; P voor interactie, 0,15).

aanpassing voor serumcreatinine veranderde de bovenstaande risicoschattingen niet wezenlijk (gegevens niet getoond). Multivariate overlevingsanalyses met homocysteïne als continue variabele gaven resultaten die vergelijkbaar waren met die hierboven.

de gecorrigeerde RR van mortaliteit door coronaire hartziekten per 1 µmol/l toename in homocysteïnespiegel was 1,014 (95% BI, 0,997 tot 1,030; P=0,11) en 1,013 (95% BI, 0,995 tot 1,031; P=0,15) na aanvullende aanpassing voor voorgeschiedenis van myocardinfarct. Voor het allereerste myocardinfarct was de gecorrigeerde RR 1,010 (95% BI, 0,993 tot 1,028; P=0,25). Er was geen bewijs voor interacties tussen homocysteïne en andere risicofactoren, waaronder hypertensie.

voor mortaliteit door cerebrovasculaire aandoeningen waren de aangepaste RR ‘ s 1,007 (95% BI, 0,984 tot 1,032; P=0,55) in de hele groep, 0,937 (95% BI, 0,865 tot 1,014; P=0,11) bij de hypertensieve proefpersonen en 1,024 (95% BI, 1,002 tot 1,047; P=0,03) bij de normotensieve proefpersonen (P voor interactie, 0,03). Na aanvullende aanpassing voor een voorgeschiedenis van beroerte, was de RR bij de normotensieve proefpersonen 1,023 (95% BI, 0,997 tot 1,051; P=0,09). Voor de allereerste beroerte waren de aangepaste RRs 1,001 (95% BI, 0,979 tot 1,023; P = 0,92) in de hele groep, 0,997 (95% BI, 0,961 tot 1,033; P=0,85) bij de hypertensieve proefpersonen en 1,005 (95% BI, 0,978 tot 1,033; P=0,73) bij de normotensieve proefpersonen (P voor interactie, 0,65).

discussie

Dit is de eerste prospectieve, op de populatie gebaseerde studie naar de rol van hoge homocysteïnespiegels als risicofactor voor coronaire hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen bij ouderen. De gemiddelde leeftijd van de proefpersonen op baseline was 71,5 jaar (bereik 64 tot 84 jaar), wat aanzienlijk hoger is dan de gemiddelde leeftijd in eerdere prospectieve onderzoeken (46 tot 60 jaar).456789

voorgestelde cut-off waarden voor hoge homocysteïnespiegels varieerden van 11,4 tot 15,8 µmol / L. 245671116 in ons onderzoek had 33% van de proefpersonen spiegels van ≥ 17 µmol / L. Dus, onze studie bevestigt dat hoge homocysteïne niveaus zijn zeer gebruikelijk onder de vrijlevende ouderen.

We vonden dat een hoge serumhomocysteïnespiegel sterk geassocieerd was met de baseline prevalentie van myocardinfarct en beroerte. Tijdens de follow-up van 10 jaar werd het geassocieerd met een bescheiden, borderline significante toename van het risico op overlijden aan coronaire hartziekte en, bij normotensieve proefpersonen, met een grote toename van het risico op fatale cerebrovasculaire ziekte en een niet-significante toename (RR, 1,77) van het risico op de eerste beroerte ooit. Opmerkelijk genoeg werd het niet geassocieerd met de incidentie van het allereerste myocardinfarct.

de associaties tussen homocysteïne en coronaire hart-en cerebrovasculaire aandoeningen zijn niet consistent. Aan de ene kant hebben veel Cross-sectional123 en 3 prospectieve studies een verhoogd risico op myocardinfarct45 en beroerd6 met hoge homocysteïnespiegels aangetoond. Bovendien waren hoge plasmahomocysteïnespiegels een sterke voorspeller van alle oorzaken en cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met coronaire hartziekte.Aan de andere kant waren 2 andere prospectieve studies89 en een verlengde follow-up10 van een eerdere studie4 negatief met betrekking tot myocardinfarct, evenals 2 studies over beroerte.78 er is geen duidelijke verklaring voor deze verschillen. Een mogelijkheid is dat homocysteïne is gerelateerd aan andere cardiovasculaire risicofactoren, dat wil zeggen dat homocysteïne is geen onafhankelijke oorzaak van vasculaire ziekte, en dat studies waaruit een associatie van hyperhomocysteïnemie en cardiovasculaire risico zijn niet volledig aangepast voor mogelijke confounders. Er zijn echter plausibele biologische mechanismen aangetoond waarmee hoge homocysteïnespiegels kunnen leiden tot vasculaire aandoeningen: aangenomen wordt dat homocysteïne endotheliale disfunctie induceert met betrekking tot de regulatie van de vasomotorische tonus en hemostatische balance192021 en de proliferatie van vasculaire gladde spiercellen stimuleert,22 beide belangrijke gebeurtenissen in de pathogenese van atherotrombotische aandoeningen. Bovendien wordt ernstige hyperhomocysteïnemie bij jongeren op jonge leeftijd sterk geassocieerd met arteriosclerose en arteriële en veneuze trombose.Deze bevindingen vormen een belangrijk bewijs voor een causaal verband tussen homocysteïne en vaatziekten.

een andere mogelijkheid is dat het verband tussen het homocysteïnegehalte en vasculaire aandoeningen afhankelijk is van bepaalde drempelwaarden17 en dat de negatieve resultaten van ten minste enkele studies8 kunnen worden verklaard door relatief lage homocysteïnespiegels. Of een dergelijke drempel al dan niet bestaat en zo ja, op welk niveau blijft echter onzeker.45678917 hoewel onze gegevens geen duidelijke drempel suggereren, was de huidige studie niet groot genoeg om dit met enige mate van vertrouwen te onderzoeken.

een alternatieve hypothese is dat het verband tussen milde hyperhomocysteïnemie en zowel atherosclerotische als trombotische ziekte bij volwassenen wordt gemoduleerd door andere factoren, zoals etniciteit en andere cardiovasculaire risicofactoren en dat dit, althans gedeeltelijk, de inconsistente resultaten tussen verschillende studies kan verklaren. Verschillende intrigerende rapporten lijken dit idee te ondersteunen.

ten eerste is het verband tussen het homocysteïnegehalte en de omvang van atherosclerotische ziekte, zoals bepaald door angiografie of echografie, sterk in sommige studies 162425, maar zwak of afwezig in andere.171826 ook de associatie tussen homocysteïnespiegels en de incidentie van angina pectoris, waarvan de pathogenese meer wordt bepaald door atherosclerose dan door trombose, was zwak.Indien de sterkte van de associaties tussen homocysteïne niveau en atherogenese en thrombogenese varieerde tussen de populaties, kan dit een deel van de variabiliteit in de associatie van homocysteïne met vasculaire aandoeningen verklaren. Bijvoorbeeld, in een situatie waarin de associatie van homocysteïne niveau en thrombogenese sterk is en dat met atherosclerose zwak, kan men vinden dat de associatie tussen homocysteïne niveau en myocardinfarct beperkt is tot de eerste jaren van follow-up. Tenminste sommige data41027 ondersteunen dit begrip. In dit verband is het interessant dat het risico op sterfte door coronaire hartziekten bij proefpersonen met hoge homocysteïnespiegels in deze studie in de eerste jaren van follow-up het grootst bleek te zijn (figuur 2A). We hebben dit niet verder geanalyseerd, zowel omdat een dergelijke analyse post hoc zou zijn en omdat onze studie onvoldoende kracht had. Toch moeten toekomstige grotere studies deze kwestie onderzoeken.

een tweede belangrijke factor kan etniciteit zijn. Een studie die een laag serumfolaatniveau gebruikte als een proxy voor een hoog homocysteïnegehalte vond een verhoogd risico op beroerte bij zwarte maar niet bij blanke proefpersonen.

ten derde kan hyperhomocysteïnemie interageren met andere risicofactoren. In sommige populaties was de associatie tussen hyperhomocysteïnemie en vasculaire aandoeningen bijzonder sterk onder rokers2 en in aanwezigheid van hypertensie26 of niet–insulineafhankelijke diabetes mellitus.3 andere studies toonden aan dat de associatie van hoge homocysteïnespiegels met myocardinfarct10 en beroerd7 sterker was bij normotensieve proefpersonen dan bij hypertensieve proefpersonen. We vonden dat bij oudere mannen het risico op een beroerte het laagst was bij normotensieve proefpersonen met lage homocysteïnespiegels, terwijl het even verhoogd was bij proefpersonen met hypertensie, hoge homocysteïnespiegels of beide. In tegenstelling, merkten we geen interactie tussen bloeddruk en homocysteã ne niveaus met betrekking tot coronaire hart-en vaatziekten. Leeftijd kan een andere risicofactor die de associatie tussen homocysteïne niveau en cardiovasculaire risico wijzigt. Onze gegevens en eerdere studies45 verhogen de mogelijkheid dat hoge homocysteïnespiegels voornamelijk gekoppeld zijn aan een myocardinfarct op relatief jonge leeftijd en aan een terugkerend infarct, maar niet aan het allereerste infarct op gevorderde leeftijd.

samen ondersteunen deze bevindingen het concept dat leeftijd en andere cardiovasculaire risicofactoren, tenminste in sommige populaties, het verband tussen homocysteïnegehalte en het risico op vasculaire aandoeningen kunnen moduleren. De biologische basis van deze effecten is echter slecht begrepen en vereist verder onderzoek. Met name de afwijkende resultaten met betrekking tot de interactie tussen homocysteïnespiegels en bloeddruk in relatie tot cerebrovasculaire ziekten2671618 zijn niet gemakkelijk te verklaren. Wij benadrukken dat onze subgroepanalyse is ingegeven door een eerdere studie7 en daarom van tevoren is gepland. Onze bevindingen suggereren dus dat bij oudere mannen de effecten van hypertensie en hyperhomocysteïnemie op het risico van cerebrovasculaire aandoeningen elkaar niet versterken.

een belangrijke beperking van onze studie was dat het alleen mannen omvatte. Daarom blijft de generaliseerbaarheid van onze bevindingen met betrekking tot oudere vrouwen onzeker. Bovendien hadden we in één studie geen gegevens over fibrinogeenspiegels, een belangrijke cardiovasculaire risicofactor of indicator die is gekoppeld aan homocysteïnespiegels.2429 slechts één 1730 van de vorige prospectieve studies45678927 heeft fibrinogeenconcentraties in de analyse opgenomen, en deze kwestie verdient daarom nader onderzoek. De interpretatie van onze gegevens werd bovendien gehinderd door het gebrek aan kennis over het tijdsverloop, de dosis-responskarakteristieken en de modulatie door andere risicofactoren van de atherotrombotische effecten van homocysteïne. Onze gegevens suggereren echter sterk dat de vasculaire risico ‘ s geassocieerd met hyperhomocysteïnemie bij ouderen verschillen van die bij jongere personen. Een laatste beperking is dat onze studie ontbrak informatie over mogelijke determinanten van homocysteïne niveaus, met name vitamine status.11 Dit laatste doet echter duidelijk niets af aan onze bevindingen over homocysteïnegehalte en het risico op vasculaire aandoeningen.

bij ouderen zijn hoge homocysteïnespiegels grotendeels gerelateerd aan een ontoereikende folaat -, vitamine B12-en vitamine B6-status.11 omdat hoge homocysteïnespiegels kunnen worden verlaagd door eenvoudige behandeling met foliumzuur en vitamine B6,zelfs bij afwezigheid van tekorten aan deze vitamines, zijn er nu 19 studies nodig naar het effect van behandeling met deze vitamines en met vitamine B12 op hart-en vaatziekten, niet alleen bij middelbare leeftijd, maar ook bij ouderen.

voetnoten