răspuns

Editor,—mulțumim Fairbanks și colab pentru comentariile lor și sunt de acord cu concluzia lor că mutația H63D poate fi asociată cu acumularea de fier. Acest lucru este susținut de constatarea recentă că proteina HFE cu mutația H63D nu reduce afinitatea transferinei pentru receptorul său în același mod ca și proteina de tip sălbatic.1-1 cu toate acestea, avem rezerve cu privire la combinarea datelor de la diferite grupuri de pacienți și controale în care frecvența mutațiilor în populația generală variază foarte mult.cu toate acestea, ar trebui să subliniem că studiul nostru asupra pacienților din Marea Britanie a fost finalizat înainte de noiembrie 1996 și prezentat în decembrie 1996. Majoritatea studiilor menționate de Fairbanks și colab. au fost publicate de atunci.1-2-1-5 am găsit patru „heterozigoți compuși” cu supraîncărcare cu fier și alți doi care au avut un diagnostic de hemocromatoză, dar nu au avut suficientă acumulare de fier pentru a satisface criteriile noastre pentru supraîncărcarea cu fier. De atunci, doi dintre noi (MW (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) și WMCR) au oferit un serviciu de diagnostic pentru hemocromatoză. Testăm ambele mutații și considerăm testarea saturației transferinei și a feritinei ca fiind esențiale în stabilirea unui diagnostic. Mutația H63D este valoroasă nu numai pentru că heterozigoții compuși trebuie considerați „cu risc de acumulare de fier”1-6, ci și pentru că testul oferă o verificare a rezultatelor mutației C282Y. Nu am văzut niciodată un exemplu de subiect homozigot pentru C282Y care are și mutația H63D.

Tabelul 1 prezintă genotipurile pentru 423 de probe primite în departamentul de Hematologie al Spitalului Universitar din țara Galilor și 42 de probe primite la Laboratorul Regional de genetică Wessex pentru testare. Aceștia sunt fie membri ai familiei pacienților cu hemocromatoză, fie pacienți suspectați de această afecțiune. Rețineți frecvența crescută a heterozigoților compuși comparativ cu subiecții de control (donatorii de sânge din țara Galilor de Sud studiați de MW și KJHR și colegii). Cu toate acestea, există o frecvență scăzută pentru homozigoții H63D în Cardiff, dar nu și în Wessex, sugerând variații regionale. Deși exprimarea frecvențelor în termeni de cromozomi non-C282Y poate demonstra o îmbogățire în hemocromatoză, am văzut doar un alt caz de supraîncărcare clinică cu fier la persoanele homozigote pentru H63D și acesta a fost în Wessex.

că penetrarea clinică a mutației H63D este foarte scăzută este susținută de studiile donatorilor de sânge din Jersey.1-7 subiecți care au genotip homozigot c282y sau ambele mutații (H63D/C282Y) au avut saturație crescută a transferinei și concentrații serice de feritină comparativ cu subiecții cu alte genotipuri. Nu au existat dovezi că heterozigoții sau subiecții homozigoți pentru H63D au crescut depozitele de fier. Cu toate acestea, vor fi necesare studii mult mai mari pentru a stabili orice relație între genotip și statutul de fier la subiecții normali.

am dori,de asemenea, să subliniem că într-un studiu publicat în aprilie anul trecut care descrie prevalența globală a mutațiilor H63D și C282Y, 1-8mutația C282Y a fost găsită aproape exclusiv la popoarele de origine nord-vest europeană, în timp ce mutația H63D a avut o distribuție mai globală, deși a fost încă cea mai mare în anumite părți ale Europei. Credința că hemocromatoza genetică a fost o boală limitată la popoarele de extracție Europeană poate explica de ce a fost observată doar la aceste populații din cauza prejudecății de selecție. Cu toate acestea, apare problema de ce în locuri precum India și Arabia Saudită frecvența alelelor H63D pare să fie de peste 5%, iar hemocromatoza nu a fost raportată sau recunoscută la aceste populații. Alela H63D conferă protecție împotriva anemiei cauzate de boli precum malaria sau hookworm sau anemia datorată sarcinilor multiple, producând astfel o tendință Clinică de constatare împotriva diagnosticării hemocromatozei? În mod clar, chiar și în lumea dezvoltată, penetrarea bolii în homozigoții H63D este variabilă, astfel încât s-ar putea aștepta ca, împreună cu factori precum malnutriția, alela H63D să joace un rol protector, mai degrabă decât de cauzare a bolii. De asemenea, este important să subliniem că atât mutațiile C282Y, cât și h63d au fost implicate în supraîncărcarea cu fier în porfiria cutanea tarda1-9 1-10 sporadice și, prin urmare, aceste mutații ar trebui luate în considerare și la studierea pacienților cu această afecțiune.prin urmare, suntem de acord cu Fairbanks și colab că diagnosticul de hemocromatoză necesită testare atât pentru mutațiile comune, cât și pentru evaluarea atentă a stării fierului și a altor constatări clinice și de laborator și salutăm analiza acestora. Acumularea de date genetice și biologice în urma studiilor timpurii ale genotipului, inclusiv a noastră, subliniază rapiditatea cu care se dezvoltă domeniul și ilustrează necesitatea revizuirii periodice a ghidurilor de diagnostic, screening și management. Noi credem că gestionarea adecvată a pacienților cu mutații înhfe sau dovezi clinice de supraîncărcare cu fier în absența mutațiilor necesită integrarea geneticii de diagnostic și clinice și a serviciilor de Hepatologie clinică furnizate în Southampton. Avem nevoie urgentă de informații fiabile despre penetrarea clinică a mutației H63D. Există o serie de studii în curs de desfășurare care vor furniza informații în acest sens, inclusiv un studiu efectuat pe 10 000 de donatori de sânge din țara Galilor de Sud, finanțat de Biroul de cercetare și dezvoltare pentru sănătate și Asistență Socială din țara Galilor (MW).

(1997) mutație anal anal am Gen Hum Genet 60: 828-832.

(1997) corelația dintre genotip și fenotip în hemocromatoza ereditară. Celulele Sanguine Mol Dis 23: 314-320.

(1997) heterozigote compuse pentru mutațiile genei hemocromatozei: ele pot ajuta la înțelegerea fiziopatologiei bolii. Celulele Sanguine Mol Dis 23: 269-276.

(1998) efectul mutațiilor HFE asupra saturației serice a feritinei și transferinei în populația Jersey. Br J Hematol 101:369-373.

(1997) prevalența globală a mutațiilor presupuse de hemocromatoză. J Med Genet 34: 275-278.

(1997) frecvență crescută a mutației hemocromatozei Cys282Tyr în porfiria cutanea tarda sporadică. Lanceta 349: 321-323.