PMC
bygger på tidiga biologiska modeller
de tidiga longitudinella studierna på 1970-talet inkluderade insamling av värdefulla biologiska data vid tidpunkten för omkopplaren. Undersökningar dokumenterade ökningar av katekolaminer och deras metaboliter strax före bytet och under mani (2). I en modell, som mani tenderar att följa depression, låg katekolaminnivåer i depression teoretiserades för att leda till postsynaptisk receptoröverkänslighet som kan interagera med de förhöjda katekolaminnivåerna som utfällde maniska tillstånd. Senare Stöd för denna modell föreslogs av en studie där hypomaniska symtom uppstod hos remitterade individer med BD som tog litium dagarna efter katekolaminutarmning med alfa-metylparatyrosin (6). Detta är en av många möjliga mekanismer som kan bidra till kortikal aktivitet ökar i mani, i förhållande till depression, som observerats i Hulvershorn et al. (1).
monoaminerg överföring fortsätter att vara inblandad i omkopplaren. Effekter av relaterade genetiska variationer har varit ett fokus för nyare studier. Variationer i gener som kan påverka monoamingerisk funktion har associerats med olika cykelhastigheter, såsom ses i samband med katekol-O-metyltransferasgenen. Tidiga observationer av omkopplare efter initiering av antidepressiva behandlingar som förändrar monoamingerisk funktion, noterad i undergrupper av patienter med BD, har observerats nyligen, även om fynd har konflikt. I en studie var variation i serotonintransportören promotorpolymorfism (5-HTTLPR) associerad med byte med antidepressiva medel, även om detta resultat inte har replikerats (7). Tillsammans med fMRI-data som 5-HTTLPR-variation påverkar kortikolimbiska svar på känslomässiga stimuli i BD (8), tyder övergripande fynd på att det kan finnas delmängder av individer med BD, med olika genetiska bakgrunder relaterade till monoaminerg överföring, som kan ha olika neurala systemmönster och sårbarheter för omkopplaren. Glutamatergiska mekanismer undersöks också alltmer i BD och dess behandling, även om läkemedel som lamotrigin och mer nyligen riluzol, som hämmar glutamatfrisättning, har visat effektivitet vid behandling av depression i BD men har inte visat sig inducera en omkopplare (7).
nyare kandidatmekanismer för omkopplaren har inkluderat mekanismer inom monoaminerga signalvägar. Till exempel implicerar preklinisk forskning proteinkinas C, liksom glykogensyntaskinas 3, som också har en roll i cirkadiska rytmer. Cykliskt adenosinmonofosfatresponselementbindande protein och hjärnan härledd neurotrofisk tillväxtfaktor (BDNF) har också varit inblandad. Det finns ytterligare stöd i kliniska studier, eftersom BDNF Val66-allelen kan vara associerad med cykling och överförs företrädesvis hos vuxna och ungdomar med BD (7). Nya kandidater, identifierade i genomomfattande associeringsstudier, såsom CACNA1C har fått liten studie med avseende på omkopplaren; emellertid nya fynd (9) som CACNA1C påverkar funktionen hos Hulvershorn et al. (1) regioner föreslår att ytterligare studier kan hålla löfte.
Med tanke på de cirkadiska mönstren i störningen är en intressant forskningslinje i gener associerade med cirkadiska rytmer som KLOCKGENEN. CLOCK mutant möss har funktioner i BD inklusive både sömnförändringar och hyperaktivitet, och KLOCKVARIATION hos människor kan påverka sjukdomsåterfall. Studier börjar nu dyka upp som integrerar undersökning av cirkadiska gener med fMRI-bedömningar av ämnen med humörsjukdomar (9).
utlösningen av humörbyte genom stress implicerar hypotalamisk hypofys adrenal (HPA) axel i omkopplaren. Administrering av glukokortikoider har länge varit förknippad med övergången till maniska tillstånd och deras uttag med uppkomsten av depression. Stress har visat sig ha effekter på kretsarna som studerats i Hulvershorn et al. (1), inklusive vid dendritisk ombyggnad, grå materia minskar och dysfunktion i prefrontal cortex och limbiska strukturer (11). Glukokortikoidbehandling för multipel skleros har associerats med humörsymtom, men själva störningen har länge föreslagits som en potentiell modell för omkopplaren. Det finns en återuppkomst av intresse för denna modell eftersom immunfaktorer i allt högre grad är inblandade i humörsjukdomar. Dessutom har avvikelser i den vita substansens strukturella integritet, associerade med funktionella anslutningsavvikelser, rapporterats i BD (2). Anslutningsavvikelser kan bidra till regionala fynd som de i Hulvershorn et al. (1) och är ytterligare mekanismer som kan ligga till grund för sårbarhet för omkopplaren.