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S’appuyant sur les premiers modèles biologiques
Les premières études longitudinales des années 1970 comprenaient la collecte de données biologiques précieuses au moment du changement. Les études ont documenté une augmentation des catécholamines et de leurs métabolites juste avant le changement et pendant la manie (2). Dans un modèle, comme la manie tend à suivre la dépression, de faibles niveaux de catécholamine dans la dépression ont été théorisés pour conduire à une hypersensibilité des récepteurs postsynaptiques qui pourrait interagir avec les niveaux élevés de catécholamine précipitant les états maniaques. Un soutien ultérieur à ce modèle a été suggéré par une étude dans laquelle des symptômes hypomaniques ont émergé chez des personnes remises avec BD prenant du lithium dans les jours suivant l’épuisement des catécholamines avec l’alpha-méthylparatyrosine (6). C’est l’un des nombreux mécanismes possibles qui pourraient contribuer à l’augmentation de l’activité corticale de la manie, par rapport à la dépression, comme observé dans Hulvershorn et al. (1).
La transmission monoaminergique continue d’être impliquée dans le commutateur. Les effets des variations génétiques connexes ont fait l’objet d’études plus récentes. Des variations dans les gènes qui peuvent influencer la fonction monoamingérique ont été associées à des taux de cyclage différents, tels que observés en association avec le gène de la catéchol-O-méthyl transférase. Des observations précoces de changements après l’initiation de traitements antidépresseurs altérant la fonction monoamingérique, notées chez des sous-groupes de patients atteints de BD, ont été observées plus récemment, bien que les résultats aient été contradictoires. Dans une étude, la variation du polymorphisme du promoteur du transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR) a été associée au passage aux antidépresseurs, bien que cette découverte n’ait pas été reproduite (7). Avec les données de l’IRMf selon lesquelles la variation 5-HTTLPR influence les réponses corticolimbiques aux stimuli émotionnels dans le BD (8), les résultats globaux suggèrent qu’il peut y avoir des sous-ensembles d’individus atteints de BD, avec des antécédents génétiques différents liés à la transmission monoaminergique, qui peuvent avoir des modèles de système neuronal et des vulnérabilités différentes au commutateur. Les mécanismes glutamatergiques sont également de plus en plus étudiés dans le BD et son traitement, bien que des médicaments tels que la lamotrigine et, plus récemment, le riluzole, qui inhibent la libération de glutamate, aient montré une efficacité dans le traitement de la dépression dans le BD mais n’aient pas été démontrés pour induire un commutateur (7).
Des mécanismes candidats plus récents pour le commutateur ont inclus des mécanismes dans les voies de signalisation monoaminergiques. Par exemple, la recherche préclinique implique la protéine kinase C, ainsi que la glycogène synthase kinase 3, qui joue également un rôle dans les rythmes circadiens. La protéine de liaison à l’élément de réponse cyclique de l’adénosine monophosphate et le facteur de croissance neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) ont également été impliqués. Les études cliniques apportent un soutien supplémentaire, car l’allèle BDNF Val66 peut être associé au cyclisme et se transmet préférentiellement chez les adultes et les jeunes atteints de BD(7). Les nouveaux candidats, identifiés dans des études d’association à l’échelle du génome, tels que CACNA1C, ont fait l’objet de peu d’études en ce qui concerne le changement; cependant, des résultats récents (9) selon lesquels CACNA1C influence le fonctionnement du Hulvershorn et al. (1) les régions suggèrent que d’autres études pourraient être prometteuses.
Compte tenu des schémas circadiens du trouble, une ligne de recherche intéressante concerne les gènes associés aux rythmes circadiens tels que le gène de l’HORLOGE. Les souris mutantes de l’HORLOGE ont des caractéristiques de BD, y compris les changements de sommeil et l’hyperactivité, et la variation de l’HORLOGE chez l’homme peut influencer la récurrence de la maladie. Des études commencent maintenant à émerger qui intègrent l’étude des gènes circadiens avec des évaluations IRMf de sujets souffrant de troubles de l’humeur (9).
Le déclenchement du changement d’humeur par le stress implique l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) dans le commutateur. L’administration de glucocorticoïdes a longtemps été associée au passage à des états maniaques et à leur retrait avec l’émergence de la dépression. Il a été démontré que le stress a des effets sur les circuits étudiés dans Hulvershorn et al. (1), y compris sur le remodelage dendritique, la matière grise diminue et le dysfonctionnement du cortex préfrontal et des structures limbiques (11). Le traitement aux glucocorticoïdes pour la sclérose en plaques a été associé à des symptômes de l’humeur, cependant, le trouble lui-même a longtemps été suggéré comme modèle potentiel pour le changement. Il y a un regain d’intérêt pour ce modèle car les facteurs immunitaires sont de plus en plus impliqués dans les troubles de l’humeur. De plus, des anomalies de l’intégrité structurale de la substance blanche, associées à des anomalies de connectivité fonctionnelle, ont été rapportées dans BD(2). Des anomalies de connectivité pourraient contribuer à des découvertes régionales telles que celles de Hulvershorn et al. (1) et sont des mécanismes supplémentaires qui pourraient sous-tendre la vulnérabilité au changement.