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Basándose en Modelos Biológicos Tempranos
Los primeros estudios longitudinales de la década de 1970 incluyeron la recopilación de datos biológicos valiosos en el momento del cambio. Las investigaciones documentaron aumentos en las catecolaminas y sus metabolitos justo antes del cambio y durante la manía (2). En un modelo, como la manía tiende a seguir a la depresión, se teorizó que los niveles bajos de catecolaminas en la depresión conducen a una supersensibilidad del receptor postsináptico que podría interactuar con los niveles elevados de catecolaminas que precipitan estados maníacos. El apoyo posterior a este modelo fue sugerido por un estudio en el que surgieron síntomas hipomaníacos en individuos remitidos con BD que tomaban litio en los días posteriores a la depleción de catecolaminas con alfa-metilparatirosina (6). Este es uno de los muchos mecanismos posibles que podrían contribuir al aumento de la actividad cortical en la manía, en relación con la depresión, como se observó en Hulvershorn et al. (1).
La transmisión monoaminérgica continúa implicada en el cambio. Los efectos de las variaciones genéticas relacionadas han sido un foco de estudios más recientes. Las variaciones en los genes que pueden influir en la función monoamingérica se han asociado con diferentes tasas de ciclos, como las observadas en asociación con el gen de la catecol-O-metil transferasa. Las observaciones tempranas de interruptores después del inicio de tratamientos antidepresivos que alteran la función monoamingérica, observadas en subgrupos de pacientes con EB, se han observado más recientemente, aunque los hallazgos han entrado en conflicto. En un estudio, la variación en el polimorfismo promotor del transportador de serotonina (5-HTTLPR) se asoció con el cambio con antidepresivos, aunque este hallazgo no se ha replicado (7). Junto con los datos de la IRMF de que la variación de 5-HTTLPR influye en las respuestas corticolímbicas a los estímulos emocionales en la EB (8), los hallazgos generales sugieren que puede haber subconjuntos de individuos con EB, con diferentes antecedentes genéticos relacionados con la transmisión monoaminérgica, que pueden tener diferentes patrones del sistema neuronal y vulnerabilidades al cambio. Los mecanismos glutamatérgicos también se están investigando cada vez más en la EB y su tratamiento, aunque medicamentos como la lamotrigina y, más recientemente, el riluzol, que inhiben la liberación de glutamato, han mostrado eficacia en el tratamiento de la depresión en la EB, pero no se ha demostrado que induzcan un interruptor (7).
Los mecanismos candidatos más recientes para el cambio han incluido mecanismos dentro de las vías de señalización monoaminérgica. Por ejemplo, la investigación preclínica implica la proteína quinasa C, así como la glucógeno sintasa quinasa 3, que también tiene un papel en los ritmos circadianos. La proteína de unión al elemento de respuesta de adenosina monofosfato cíclico y el factor de crecimiento neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) también han sido implicados. Hay algo de apoyo adicional en los estudios clínicos, ya que el alelo BDNF Val66 puede estar asociado con el ciclismo y se transmite preferentemente en adultos y jóvenes con EB (7). Los nuevos candidatos, identificados en estudios de asociación de todo el genoma, como CACNA1C, han recibido pocos estudios con respecto al cambio; sin embargo, hallazgos recientes (9) de que CACNA1C influye en el funcionamiento de Hulvershorn et al. (1) las regiones sugieren que un estudio adicional puede ser prometedor.
Dados los patrones circadianos en el trastorno, una línea de investigación interesante está en los genes asociados con los ritmos circadianos, como el gen del RELOJ. Los ratones mutantes de RELOJ tienen características de BD que incluyen cambios en el sueño e hiperactividad, y la variación del reloj en humanos puede influir en la recurrencia de la enfermedad. Ahora comienzan a surgir estudios que integran la investigación de genes circadianos con evaluaciones de IRMF de sujetos con trastornos del estado de ánimo (9).
La activación del cambio de humor por estrés implica el eje hipotalámico hipofisario suprarrenal (HPA) en el interruptor. La administración de glucocorticoides se ha asociado durante mucho tiempo con el cambio a estados maníacos, y su retirada con la aparición de depresión. Se ha demostrado que el estrés tiene efectos en los circuitos estudiados en Hulvershorn et al. (1), incluso en la remodelación dendrítica, la materia gris disminuye y la disfunción en la corteza prefrontal y las estructuras límbicas (11). El tratamiento con glucocorticoides para la esclerosis múltiple se ha asociado con síntomas del estado de ánimo, sin embargo, el trastorno en sí se ha sugerido durante mucho tiempo como un modelo potencial para el cambio. Hay un resurgimiento del interés en este modelo, ya que los factores inmunitarios están cada vez más implicados en los trastornos del estado de ánimo. Además, se han notificado anomalías en la integridad estructural de la materia blanca, asociadas con anomalías de conectividad funcional, en BD (2). Las anomalías de conectividad podrían contribuir a hallazgos regionales como los de Hulvershorn et al. (1) y son mecanismos adicionales que podrían ser la base de la vulnerabilidad al cambio.