PMC

varhaisten biologisten mallien pohjalta

1970-luvun varhaisiin pitkittäistutkimuksiin sisältyi vaihdettaessa arvokasta biologista tietoa. Tutkimuksissa havaittiin katekoliamiinien ja niiden metaboliittien lisääntymistä juuri ennen siirtymistä ja manian aikana (2). Eräässä mallissa, koska Mania yleensä seuraa masennusta, alhaisten katekoliamiinitasojen masennuksessa teoretisoitiin johtavan postsynaptiseen reseptorin yliherkkyyteen, joka saattaa olla vuorovaikutuksessa kohonneiden katekoliamiinitasojen kanssa, jotka saostavat maanisia tiloja. Myöhemmin tukea tälle mallille ehdotti tutkimus, jossa hypomaanisia oireita ilmeni BD: tä sairastavilla henkilöillä, jotka ottivat litiumia katekoliamiinivajauksen jälkeisinä päivinä alfa-metyyliparatyrosiinin kanssa (6). Tämä on yksi monista mahdollisista mekanismeista, jotka voivat edistää aivokuoren aktiivisuuden lisääntymistä maniassa suhteessa masennukseen, kuten havaittiin hulvershornin ym.tutkimuksissa. (1).

monoaminerginen transmissio liittyy edelleen vaihtoon. Siihen liittyvien geenimuunnosten vaikutukset ovat olleet esillä uudemmissa tutkimuksissa. Monoamingeeriseen toimintaan mahdollisesti vaikuttavien geenien variaatioihin on liittynyt erilaisia kiertolukuja, kuten katekoli-O-metyylitransferaasigeenin yhteydessä. BD-potilaiden alaryhmillä on havaittu viime aikoina varhaisia havaintoja monoamingeristä toimintaa muuttavien masennuslääkehoitojen aloittamisen jälkeisistä kytkimistä, joskin löydökset ovat olleet ristiriitaisia. Eräässä tutkimuksessa serotoniinin kuljettajaproteiinin promoottorin polymorfismin (5-HTTLPR) vaihtelu liittyi masennuslääkkeisiin siirtymiseen, vaikka tätä löydöstä ei ole toistettu (7). Yhdessä fMRI-tietojen kanssa, joiden mukaan 5-HTTLPR-vaihtelu vaikuttaa kortikolimbisiin reaktioihin emotionaalisiin ärsykkeisiin BD: ssä (8), yleiset havainnot viittaavat siihen, että BD: llä voi olla osajoukkoja yksilöitä, joilla on erilaiset geneettiset taustat, jotka liittyvät monoaminergiseen siirtoon, joilla voi olla erilaisia hermostojärjestelmämalleja ja haavoittuvuuksia kytkimelle. Glutamatergisia mekanismeja tutkitaan yhä enemmän myös BD: ssä ja sen hoidossa, vaikka lääkkeet, kuten lamotrigiini ja viime aikoina rilutsoli, jotka estävät glutamaatin vapautumista, ovat osoittaneet tehokkuutta BD: n masennuksen hoidossa, mutta niiden ei ole osoitettu aiheuttavan vaihtelua (7).

uudempia Kytkimen kandidaattimekanismeja ovat olleet monoaminergisten signalointireittien mekanismit. Prekliininen tutkimus viittaa esimerkiksi proteiinikinaasi C: hen sekä glykogeenisyntaasikinaasi 3: een, jolla on myös rooli vuorokausirytmissä. Syklisen adenosiinimonofosfaatin vastealkio sitoo proteiinia ja aivoista johdettu neurotrofinen kasvutekijä (BDNF) on myös yhdistetty. Kliinisissä tutkimuksissa on saatu jonkin verran lisätukea, sillä BDNF Val66-alleeli saattaa liittyä pyöräilyyn ja se tarttuu mieluiten aikuisilla ja nuorilla, joilla on BD (7). Uusia ehdokkaita, tunnistettu genomin laajuisia assosiaatiotutkimuksissa, kuten CACNA1C on saanut vähän tutkimusta suhteessa kytkin; kuitenkin viimeaikaiset havainnot (9), että CACNA1C vaikuttaa toimintaan Hulvershorn et al. 1) alueiden mukaan jatkotutkimukset voivat olla lupaavia.

kun otetaan huomioon häiriön vuorokausirytmit, mielenkiintoinen tutkimuslinja on vuorokausirytmiin liittyvissä geeneissä, kuten KELLOGEENISSÄ. KELLOMUTANTTIHIIRILLÄ on BD: n piirteitä, kuten sekä unenmuutokset että yliaktiivisuus, ja kellojen vaihtelu ihmisillä saattaa vaikuttaa sairauden uusiutumiseen. Nyt on alkanut syntyä tutkimuksia, joissa vuorokausirytmien tutkiminen yhdistetään mielialahäiriöistä kärsivien henkilöiden fMRI-arviointeihin (9).

stressin aiheuttama mielialanvaihtelun käynnistyminen liittää kytkimeen hypotalamuksen aivolisäkkeen lisämunuaisen (hPa) akselin. Glukokortikoidien antoon on pitkään liittynyt siirtyminen maanisiin tiloihin ja niiden peruuttaminen masennuksen syntyyn. Stressillä on osoitettu olevan vaikutuksia hulvershornissa et al. (1), mukaan lukien dendriittisellä remodelaatiolla, harmaa aine vähenee ja toimintahäiriöt etuotsalohkossa ja limbisissä rakenteissa (11). Multippeliskleroosin glukokortikoidihoito on yhdistetty mielialaoireisiin, mutta itse häiriötä on jo pitkään ehdotettu mahdolliseksi malliksi vaihdolle. Kiinnostus tätä mallia kohtaan on elpymässä, sillä immuunitekijät ovat yhä useammin osallisina mielialahäiriöissä. Lisäksi BD: ssä (2) on raportoitu valkoisen aineen rakenteellisessa eheydessä esiintyviä poikkeavuuksia, jotka liittyvät toiminnallisiin yhteyshäiriöihin. Yhteydet poikkeavuuksia voisi edistää alueellisia havaintoja, kuten hulvershorn et al. (1) ja ovat muita mekanismeja, jotka voivat olla Kytkimen haavoittuvuuden taustalla.