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Basandosi sui primi modelli biologici
I primi studi longitudinali degli anni ‘ 70 includevano la raccolta di preziosi dati biologici al momento del passaggio. Le indagini hanno documentato aumenti delle catecolamine e dei loro metaboliti appena prima del passaggio e durante la mania (2). In un modello, poiché la mania tende a seguire la depressione, bassi livelli di catecolamina nella depressione sono stati teorizzati per portare a supersensibilità del recettore postsinaptico che potrebbe interagire con i livelli elevati di catecolamina che precipitano stati maniacali. Il supporto successivo per questo modello è stato suggerito da uno studio in cui sono emersi sintomi ipomaniacali in individui rimessi con BD che assumevano litio nei giorni successivi alla deplezione di catecolamina con alfa-metilparatirosina (6). Questo è uno dei molti possibili meccanismi che potrebbero contribuire ad aumentare l’attività corticale nella mania, rispetto alla depressione, come osservato in Hulvershorn et al. (1).
La trasmissione monoaminergica continua ad essere implicata nell’interruttore. Gli effetti delle variazioni genetiche correlate sono stati al centro di studi più recenti. Variazioni nei geni che possono influenzare la funzione monoamingerica sono state associate a diversi tassi di ciclizzazione, come visto in associazione con il gene catecol-O-metil transferasi. Le prime osservazioni degli interruttori dopo l’inizio dei trattamenti antidepressivi che alterano la funzione monoamingerica, notate in sottoinsiemi di pazienti con BD, sono state osservate più recentemente, sebbene i risultati siano in conflitto. In uno studio, la variazione del polimorfismo del promotore del trasportatore della serotonina (5-HTTLPR) è stata associata al passaggio con antidepressivi, sebbene questa scoperta non sia stata replicata (7). Insieme ai dati fMRI che la variazione 5-HTTLPR influenza le risposte corticolimbiche agli stimoli emotivi in BD (8), i risultati complessivi suggeriscono che potrebbero esserci sottoinsiemi di individui con BD, con background genetici diversi relativi alla trasmissione monoaminergica, che possono avere diversi modelli di sistema neurale e vulnerabilità allo switch. Anche i meccanismi glutammatergici sono sempre più studiati nella BD e nel suo trattamento, sebbene farmaci come lamotrigina e più recentemente riluzolo, che inibiscono il rilascio di glutammato, abbiano dimostrato efficacia nel trattamento della depressione nella BD ma non abbiano dimostrato di indurre un interruttore (7).
Meccanismi candidati più recenti per lo switch hanno incluso meccanismi all’interno delle vie di segnalazione monoaminergiche. Ad esempio, la ricerca preclinica implica la protein chinasi C, così come la glicogeno sintasi chinasi 3, che ha anche un ruolo nei ritmi circadiani. La proteina legante ciclica dell’elemento di risposta dell’adenosina monofosfato ed il fattore di crescita neurotrophic derivato cervello (BDNF) egualmente sono stati implicati. Esiste un ulteriore supporto negli studi clinici, poiché l’allele BDNF Val66 può essere associato al ciclismo ed è trasmesso preferenzialmente negli adulti e nei giovani con BD (7). I nuovi candidati, identificati in studi di associazione a livello genomico, come CACNA1C hanno ricevuto pochi studi rispetto allo switch; tuttavia, recenti scoperte (9) che CACNA1C influenza il funzionamento di Hulvershorn et al. (1) le regioni suggeriscono che ulteriori studi potrebbero essere promettenti.
Dati i modelli circadiani nel disturbo, una linea interessante di ricerca è nei geni associati ai ritmi circadiani come il gene dell’OROLOGIO. I topi mutanti dell’OROLOGIO hanno caratteristiche di BD che includono sia i cambiamenti del sonno che l’iperattività e la variazione dell’OROLOGIO negli esseri umani può influenzare la recidiva della malattia. Stanno ora iniziando ad emergere studi che integrano l’indagine sui geni circadiani con valutazioni fMRI di soggetti con disturbi dell’umore (9).
L’attivazione della commutazione dell’umore da parte dello stress implica l’asse ipotalamo-ipofisi surrenale (HPA) nell’interruttore. La somministrazione di glucocorticoidi è stata a lungo associata al passaggio a stati maniacali e al loro ritiro con l’emergere della depressione. Lo stress ha dimostrato di avere effetti sui circuiti studiati in Hulvershorn et al. (1), incluso il rimodellamento dendritico, la materia grigia diminuisce e la disfunzione nella corteccia prefrontale e nelle strutture limbiche (11). Il trattamento con glucocorticoidi per la sclerosi multipla è stato associato a sintomi dell’umore, tuttavia, il disturbo stesso è stato a lungo suggerito come un potenziale modello per l’interruttore. C’è una rinascita di interesse in questo modello come fattori immunitari sono sempre più implicati nei disturbi dell’umore. Inoltre, anomalie nell’integrità strutturale della sostanza bianca, associate ad anomalie della connettività funzionale, sono state riportate in BD (2). Anomalie di connettività potrebbero contribuire a risultati regionali come quelli in Hulvershorn et al. (1) e sono meccanismi aggiuntivi che potrebbero essere alla base della vulnerabilità allo switch.