Reply

Editor,—we thank Fairbanks et al for their comments and agree with their conclusion that the h63d mutation may be associated with iron akumulation. Potwierdza to niedawne odkrycie, że białko HFE z mutacją H63D nie zmniejsza powinowactwa transferryny do jego receptora w taki sam sposób, jak białko typu dzikiego.1-1 mamy jednak zastrzeżenia co do łączenia danych z różnych grup pacjentów i grup kontrolnych, w których częstotliwość mutacji w populacji ogólnej jest bardzo zróżnicowana.

należy jednak podkreślić, że nasze badanie pacjentów z Wielkiej Brytanii zostało zakończone przed listopadem 1996 r.i złożone w grudniu 1996 r. Większość badań, o których mowa przez Fairbanks et al, została opublikowana od tego czasu.1-2-1-5 znaleźliśmy cztery „heterozygoty złożone” z przeciążeniem żelazem i dwóch innych, którzy mieli diagnozę hemochromatozy, ale nie mieli wystarczającej akumulacji żelaza, aby spełnić nasze kryteria przeciążenia żelazem. Od tego czasu dwie z nas (MW (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) I WMCR) prowadziły diagnostykę hemochromatozy. Badamy zarówno mutacje, jak i uważamy, że badanie wysycenia transferryny i ferrytyny jest niezbędne w postawieniu diagnozy. Mutacja H63D jest cenna nie tylko dlatego, że heterozygoty złożone muszą być uważane za „zagrożone akumulacją żelaza”1-6, ale także dlatego, że test zapewnia sprawdzenie wyników dla mutacji C282Y. Nigdy nie widzieliśmy przykładu obiektu homozygotycznego dla C282Y, który również ma mutację H63D.

Tabela 1 przedstawia genotypy dla 423 próbek otrzymanych w oddziale Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Walii oraz 42 próbek otrzymanych w Wessex Regional Genetics Laboratory do badań. Są to albo członkowie rodziny pacjentów z hemochromatozą, albo pacjenci podejrzewani o tę chorobę. Zwróć uwagę na zwiększoną częstość występowania heterozygotów złożonych w porównaniu z osobami kontrolnymi (dawcy krwi z Południowej Walii badani przez MW i KJHR i współpracowników). Jednak w Cardiff, ale nie w Wessex, występuje zmniejszona częstotliwość występowania homozygotów H63D, co sugeruje Zróżnicowanie regionalne. Chociaż ekspresja częstotliwości w kategoriach chromosomów innych niż C282Y może wykazywać wzbogacenie w hemochromatozie, widzieliśmy tylko jeden kolejny przypadek klinicznego przeładowania żelazem u osób homozygotycznych dla H63D i to było w Wessex.

to, że penetracja kliniczna mutacji H63D jest bardzo mała, potwierdzają badania dawców krwi z Jersey.1-7 obiektów o homozygotycznym genotypie C282Y lub obu mutacjach (H63D / C282Y) wykazywało zwiększone Wysycenie transferyny i stężenie ferrytyny w surowicy w porównaniu z pacjentami z innymi genotypami. Nie było dowodów na to, że heterozygoty lub osoby homozygotyczne dla H63D zwiększały zapasy żelaza. Konieczne będą jednak znacznie większe badania w celu ustalenia jakichkolwiek związków między genotypem a statusem żelaza u zdrowych osób.

zwracamy również uwagę,że w opublikowanym w kwietniu ubiegłego roku badaniu opisującym globalną częstość występowania mutacji H63D i C282Y, 1-8 mutacja C282Y występowała prawie wyłącznie u ludów pochodzenia Północno-Zachodniego, podczas gdy mutacja h63d miała bardziej globalny rozkład, chociaż nadal była najwyższa w niektórych częściach Europy. Przekonanie, że hemochromatoza genetyczna była chorobą ograniczoną do populacji europejskich, może wyjaśniać, dlaczego zaobserwowano ją tylko w tych populacjach z powodu uprzedzeń selekcyjnych. Pojawia się jednak problem, dlaczego w takich miejscach jak Indie i Arabia Saudyjska częstość występowania alleli H63D wydaje się przekraczać 5%, a hemochromatoza nie została zgłoszona ani rozpoznana w tych populacjach. Czy allel H63D zapewniający ochronę przed anemią z powodu chorób takich jak malaria lub tęgoryjec, lub anemią z powodu ciąży mnogiej powoduje w ten sposób stronniczość kliniczną przeciwko diagnozowaniu hemochromatozy? Oczywiście nawet w rozwiniętym świecie penetracja choroby u homozygotów H63D jest zmienna, więc można się spodziewać, że w połączeniu z czynnikami takimi jak niedożywienie allel H63D może odgrywać rolę ochronną, a nie powodującą chorobę. Należy również podkreślić, że zarówno mutacje C282Y, jak i h63d miały wpływ na przeciążenie żelazem w sporadycznych porfiriach cutanea tarda1-9 1-10 i dlatego mutacje te należy również brać pod uwagę podczas badania pacjentów z tą chorobą.

w związku z tym zgadzamy się z Fairbanks i wsp., że rozpoznanie hemochromatozy wymaga badania zarówno pod kątem typowych mutacji, jak i uważnej oceny stanu żelaza oraz innych wyników klinicznych i laboratoryjnych, i z zadowoleniem przyjmujemy ich analizę. Nagromadzenie zarówno danych genetycznych, jak i biologicznych po wczesnych badaniach genotypu, w tym naszych własnych, podkreśla szybkość rozwoju tej dziedziny i ilustruje potrzebę regularnej rewizji wytycznych diagnostycznych, przesiewowych i zarządzania. Uważamy, że odpowiednie postępowanie u pacjentów z mutacjami lub objawami klinicznymi przeciążenia żelazem w przypadku braku mutacji wymaga integracji genetyki diagnostycznej i Klinicznej oraz klinicznych usług hepatologicznych świadczonych w Southampton. Pilnie potrzebujemy wiarygodnych informacji o penetracji klinicznej mutacji H63D. Istnieje szereg badań w toku, które dostarczą informacji na ten temat, w tym badanie 10 000 dawców krwi w Południowej Walii finansowane przez Walia Office of Research and Development for Health and Social Care (MW).