Prolaktinombehandlung und -management

Die Behandlung ist indiziert, wenn Masseneffekte des Tumors und / oder signifikante Effekte einer Hyperprolaktinämie vorliegen. Obwohl die natürliche Vorgeschichte von Prolaktinomen unklar ist, entwickeln sich die meisten Mikroprolaktinome (bis zu 95%) nicht zu Makroadenomen, wie nach einem Beobachtungszeitraum von 4 bis 6 Jahren festgestellt wurde. Wenn ein Patient mit einem Mikroprolaktinom minimale Symptome aufweist, kann der Patient daher engmaschig überwacht werden mit seriellen Schätzungen der Serum-PRL-Spiegel kombiniert mit bildgebenden Untersuchungen in jährlichen Intervallen. Wenn jedoch ein Patient mit einem Mikroprolaktinom signifikante Auswirkungen der Hyperprolaktinämie hat, ist eine Behandlung indiziert.

Jeder Patient mit Makroprolaktinom muss behandelt werden, da der Tumor bereits eine Neigung zum Wachstum gezeigt hat. Eine solche Behandlung umfasst Folgendes:

Medizinische Behandlung

Bromocriptin (BEC) wird aufgrund seiner langen Erfolgsbilanz und Sicherheit allgemein als Mittel der Wahl bei der Behandlung von Prolaktinomen angesehen. Als DA-Agonist verringert es die Synthese und Sekretion von PRL. Es verringert auch die Rate der Tumorzellteilung und das Wachstum einzelner Zellen.

Typischerweise wird BEC in einer Anfangsdosis von 1,25 mg pro Nacht mit Nahrung verabreicht und schrittweise auf 2,5 mg zweimal täglich in 1-2 Wochen erhöht, je nach Verträglichkeit. Dosen größer als 7,5 mg / Tag sind selten erforderlich, außer bei der Behandlung von Makroadenomen.

Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, verstopfte Nase und Schwindel im Zusammenhang mit orthostatischer Hypotonie. Andere umfassen Vasospasmus im peripheren Kreislauf und Exazerbation oder Entlarvung von Depressionen und Psychosen.

Bei Patienten, die selbst kleine BEC-Dosen nicht vertragen, besteht eine Alternative darin, die gleiche Tagesdosis intravaginal zu verabreichen, eine Methode, die nahezu die gleiche Wirksamkeit aufweist.

Die Normalisierung der PRL-Spiegel tritt bei 85-90% aller Patienten mit Prolaktinomen auf.

Bei Mikroprolaktinomen normalisieren sich die PRL-Spiegel innerhalb von Tagen bis einigen Wochen nach Beginn der Behandlung bei fast allen Patienten, die geeignete BEC-Dosen vertragen. Wenn sich die PRL-Spiegel normalisieren, hat die Gonadenfunktion typischerweise auch eine nahezu vollständige Erholung. Die Menstruation normalisiert sich innerhalb weniger Monate wieder. Daher muss dem Paar geraten werden, Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden, bis die normale Menstruation zurückgekehrt ist.

Bei Makroprolaktinomen führt die BEC-Behandlung bei bis zu 80-85% der Patienten zu einer gewissen Verringerung der Tumorgröße. Es wurde festgestellt, dass signifikante VF-Verbesserungen bereits nach 1-3 Tagen auftreten, und signifikante Änderungen der bildgebenden Befunde treten bereits 2 Wochen nach Beginn der Behandlung auf.

Im Gegensatz zu Patienten mit Mikroadenomen ist die Auflösung der Hyperprolaktinämie bei Patienten mit Makroadenomen oft unvollständig. Das Ausmaß der Verringerung der Tumorgröße korreliert jedoch nicht gut mit den Veränderungen der Serum-PRL-Spiegel. Dennoch geht eine Verringerung der PRL-Spiegel immer einer Tumorschrumpfung voraus, und Patienten, die keinen Rückgang der PRL zeigen, weisen keine Tumorschrumpfung auf.

Eine Verringerung der Tumorgröße geht häufig mit einer Verbesserung der Hypophysenfunktion einher. Beispiele sind verbesserte Serumtestosteronspiegel und eine erhöhte Spermienzahl.

Sobald die Normalisierung der PRL-Spiegel erreicht und aufrechterhalten ist, wird die BEC-Dosis schrittweise auf etwa 2,5 mg / Tag verjüngt. Der Patient sollte regelmäßig untersucht werden, wobei Symptome, PRL-Spiegel und radiologische Veränderungen überwacht werden.Eine Studie von Wu et al. zeigte, dass DA-Agonisten eine langfristige Behandlung von invasiven Riesenprolaktinomen ermöglichen können. Die Studie, die eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 135,5 Monaten hatte, ergab, dass Patienten unter BEC eine langfristige Kontrolle ihrer Krankheit in Bezug auf Tumorschrumpfung und Normalisierung des PRL-Spiegels erreichten. Die Forscher stellten jedoch auch fest, dass bei Patienten unter 25 Jahren eine Tendenz zu persistierender Hyperprolaktinämie bestand, selbst bei Langzeittherapie mit DA-Agonisten. Andere medizinische Behandlungen stehen für Prolaktinompatienten zur Verfügung, die nicht auf BEC ansprechen, oder für diejenigen, die das Medikament nicht vertragen.Cabergolin, ein Mutterkornderivat, ist ein lang wirkender DA-Agonist und in den USA erhältlich. Es wird normalerweise besser vertragen als BEC, und seine Wirksamkeitsprofile sind denen von BEC etwas überlegen. Es bietet die Bequemlichkeit der zweimal wöchentlichen Verabreichung mit einer üblichen Anfangsdosis von 0,25 mg alle zwei Wochen bis zu einer Höchstdosis von 1 mg alle zwei Wochen. Einige Studien haben Wirksamkeit sogar mit einmal wöchentlicher Dosierung gezeigt. Cabergolin scheint wirksamer bei der Senkung des Prolaktinspiegels und der Wiederherstellung des Eisprungs zu sein. Bis zu 70% der Patienten, die nicht auf BEC ansprechen, sprechen auf Cabergolin an. Das einzige Problem sind die Kosten. Nebenwirkungen sind etwas weniger als bei BEC und umfassen Kopfschmerzen, Übelkeit, posturale Hypotonie und Müdigkeit.

Quinagolid ist ein nichtergotischer DA-Agonist, der eine lange Wirkdauer hat, aber in den USA noch nicht verfügbar ist. Es kann einmal täglich verabreicht werden. Wirksamkeit und Verträglichkeit sind vergleichbar mit der von BEC.

Eine Studie an Patienten mit Prolaktinom zeigte, dass der Versuch eines DA-Agonisten-Entzugs bei Patienten, die 2 Jahre lang behandelt wurden, praktisch und sicher ist, wenn eine Normalisierung des Prolaktinspiegels und Hinweise auf eine Tumorreduktion beobachtet werden.

Pharmakologische Resistenz gegen DA-Agonisten bezieht sich auf ein Versagen, auf solche Mittel in Bezug auf eine Normalisierung der PRL-Spiegel und eine Verringerung der Größe des Prolaktinoms um mindestens 50% zu reagieren. Die DA-Agonistenresistenz resultiert hauptsächlich aus einer Reduktion der D2-Rezeptoren auf Tumorzellen.

Bei einigen Patienten mit Prolaktinom, die angemessen auf eine medizinische Behandlung angesprochen haben, kann ein Abbruch der medizinischen Behandlung nach etwa 24 Monaten möglich sein. Obwohl es keine klaren prädiktiven Kriterien für einen solchen erfolgreichen Entzug gibt, gibt es Hinweise darauf, dass das Wiederauftreten von Hyperprolaktinämie bei Patienten mit Mikroadenomen im Allgemeinen geringer ist als bei Patienten mit Makroadenomen. Hyperprolaktinämie tritt bei Patienten mit Tumorresten im Hypophysen-MRT häufiger auf als bei Patienten ohne solchen Rest. Bei sehr großen Adenomen ist das Nachwachsen des Tumors oft nach dem Absetzen der medizinischen Behandlung zu sehen. In jedem Fall, wenn die medizinische Behandlung abgebrochen wird, ist eine enge klinische, biochemische und radiologische Überwachung gerechtfertigt, um nach Hinweisen auf ein Wiederauftreten des Tumors zu suchen.

Dopamin–Agonisten-resistente Prolaktinome (DARPs)

Die meisten Prolaktinome sprechen medizinisch auf eine Dopamin-Agonisten-Therapie an. Etwas weniger als 10% der Patienten mit Prolaktinomen sprechen nicht auf eine solche Behandlung an. Die Dopaminagonistenresistenz besteht darin, dass bei maximal tolerierten Dosen von Dopaminagonisten kein normaler Prolaktinspiegel erreicht wird und die Tumorgröße nicht um 50% reduziert wird. Diese Patienten beherbergen Tumore, die eher invasive Makroadenome sind, proliferativer, angiogener und eher zelluläre Atypien aufweisen. Einige dieser Patienten haben maligne Prolaktinome.

Bei Patienten mit DARPs mit persistierender Hyperprolaktinämie trotz chirurgischem Debulking mit oder ohne Strahlentherapie wurde Temozolomid, ein chemotherapeutisches Alkylierungsmittel, empfohlen. Mehrere Fallberichte haben gezeigt, dass Temozolomid den Prolaktinspiegel senkt und das Tumorwachstum kontrolliert. Trotzdem ist die Behandlung von malignen Prolaktinomen schwierig und das Überleben beträgt ungefähr ein Jahr.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie (XRT) spielte bei der Behandlung von Prolaktinomen eine weniger herausragende Rolle. Nach konventioneller XRT normalisieren sich die PRL-Spiegel nur bei etwa 25% der Patienten. Die Hauptkomplikation dieser Behandlung ist Hypopituitarismus, der bei 12,5-80% der Patienten auftritt. Andere Komplikationen sind Sehnervenschäden und neurologische Dysfunktion (siehe Komplikationen).

Aufgrund der hervorragenden Ergebnisse einer medizinischen Behandlung mit oder ohne Operation wird die XRT selten eingesetzt. XRT wird nur in ausgewählten Fällen in Betracht gezogen, dh wenn trotz medizinischer und chirurgischer Behandlung ein schnelles Nachwachsen des Tumors vorliegt.

Schwangerschaft und Prolaktinom

Während der Schwangerschaft kommt es zu einer physiologischen Verdoppelung des Volumens einer normalen Hypophyse. Darüber hinaus steigt der Prolaktinspiegel in diesem Zeitraum um das 10-fache.

Wenn eine Frau mit Prolaktinom an Unfruchtbarkeit leidet und mit der medizinischen Behandlung von Hyperprolaktinämie fortfährt, wird der Patientin empfohlen, mechanische (Barriere-) Verhütungsmethoden anzuwenden, bis ihre Menstruationszyklen wieder aufgenommen sind und die ersten Zyklen aufgetreten sind, so dass eine genaue Datierung der Schwangerschaft durchgeführt werden kann. BEC ist die bevorzugte medizinische Behandlung in dieser Situation wegen seiner langen Sicherheitsbilanz. Das Medikament kann nach der ersten übersprungenen Periode abgesetzt werden; Trotz der Sicherheitsbilanz von BEC wird diese Vorsichtsmaßnahme getroffen, um eine unerwünschte Exposition des Fötus gegenüber dem Wirkstoff zu verhindern. Bisher wurden jedoch keine erhöhten Raten von Spontanaborten, Eileiterschwangerschaften oder teratogenen Wirkungen bei der BEC-Therapie berichtet.

Klinische Erfahrungen mit Cabergolin-induzierten Schwangerschaften bei etwa 600 Patienten deuten auf kein übermäßiges Risiko für Fehlgeburten oder Missbildungen des Fötus hin.

Die meisten Frauen mit Mikroprolaktinomen zeigen während der Schwangerschaft keine signifikante Zunahme der Tumorgröße. Bei diesen Patienten wurden Tumorprogressionsraten von 1-5% berichtet. Im Gegensatz dazu zeigen Frauen mit Makroadenomen eine signifikante Tumorvergrößerung (15-35%) während der Schwangerschaft, sekundär zur hormonellen Stimulation von Laktotrophen.

Die Behandlung schwangerer Frauen mit Prolaktinomen muss auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sein. Bei Frauen mit Mikroadenomen sowie in der Untergruppe der Frauen mit intrasellaren Makroadenomen ohne signifikante suprasellare oder parasellare Extension kann die BEC normalerweise bei der Empfängnis sicher abgesetzt werden, und der Patient kann klinisch auf Symptome einer Tumorvergrößerung überwacht werden. Eine regelmäßige Überwachung der PRL-Spiegel und des VFs ist bei diesen Patienten normalerweise nicht erforderlich.

Bei Frauen mit größeren Makroadenomen wird ein definitiver, individualisierter Plan erst nach gründlichen Gesprächen mit dem Patienten erstellt. Zu den Optionen gehören:

• Absetzen der BEC bei der Empfängnis und sorgfältige Überwachung der PRL-Spiegel und des VFs, mit oder ohne MRT-Scan Nachweis einer Tumorvergrößerung

• Präschwangerschaft transsphenoidale Operation mit Debulking des Tumors, mit dem daraus resultierenden Risiko von Komplikationen (siehe Komplikationen)

• Fortsetzung der BEC während der gesamten Schwangerschaft mit dem theoretischen Risiko für den Fötus