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Editor— – agradecemos a Fairbanks et al pelos seus comentários e concordamos com a sua conclusão de que a mutação H63D pode estar associada à acumulação de ferro. Este facto é corroborado pelo facto recente de a proteína HFE com a mutação H63D não reduzir a afinidade da transferrina para o seu receptor da mesma forma que a proteína de tipo selvagem.1-1 no entanto, temos reservas sobre a combinação de dados de vários grupos de pacientes e controles onde a frequência das mutações na população em geral varia muito.no entanto, devemos salientar que o nosso estudo sobre os doentes do Reino Unido foi concluído antes de novembro de 1996 e submetido em dezembro de 1996. A maioria dos estudos referidos por Fairbanks et ALH foram publicados desde então.1-2-1-5 encontramos quatro “heterozigotos compostos” com sobrecarga de ferro e dois outros que tinham um diagnóstico de hemocromatose, mas não tinham acumulação suficiente de ferro para satisfazer os nossos critérios para sobrecarga de ferro. Desde então, dois de nós (MW (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) e WMCR) têm vindo a fornecer um serviço de diagnóstico para a hemocromatose. Testamos tanto mutações quanto testes de consideração para saturação de transferrina e ferritina como essenciais para fazer um diagnóstico. A mutação H63D é valiosa não só porque heterozigotos compostos devem ser considerados como “em risco de acumulação de ferro”1-6, mas também porque o teste fornece uma verificação dos resultados para a mutação C282Y. Nunca vimos um exemplo de um sujeito homozigótico para C282Y que também tem a mutação H63D.a Tabela 1 mostra os genótipos de 423 amostras recebidas no departamento de hematologia do Hospital Universitário de Gales e 42 amostras recebidas no laboratório Regional de genética de Wessex para testes. Estes são membros da família de pacientes com hemocromatose ou pacientes suspeitos de ter a condição. Note-se o aumento da frequência dos heterozigotos compostos em comparação com os indivíduos de controlo (dadores de sangue do Sul de Gales estudados por MW e KJHR e colegas). No entanto, há uma frequência reduzida para h63d homozygotes em Cardiff, mas não em Wessex, sugerindo variação regional. Embora expressando frequências em termos de cromossomas não-C282Y possa demonstrar um enriquecimento na hemocromatose, vimos apenas mais um caso de sobrecarga clínica de ferro em pessoas homozigóticas para H63D e que foi em Wessex.que a penetração clínica da mutação H63D é muito baixa é suportada por estudos de dadores de sangue de Jersey.1-7subjectos com genótipo c282y homozigótico ou com ambas as mutações (H63D/C282Y) apresentaram uma maior saturação da transferrina e concentrações séricas de ferritina comparativamente com indivíduos com outros genotipos. Não havia evidências de que heterozigotos ou sujeitos homozigóticos para H63D tinham aumentado as lojas de ferro. No entanto, serão necessários estudos muito maiores para estabelecer quaisquer relações entre o genótipo e o estado do ferro em indivíduos normais.também gostaríamos de salientar que num estudo publicado em abril passado descrevendo a prevalência global das mutações H63D e C282Y,a mutação C282Y foi quase exclusivamente encontrada em povos de origem noroeste da Europa, enquanto a mutação H63D teve uma distribuição mais global, Embora ainda fosse mais elevada em partes da Europa. A crença de que a hemocromatose genética era uma doença limitada a povos de extração Europeia pode explicar por que ela só foi observada nestas populações devido a viés de seleção. No entanto, levanta-se o problema de saber por que razão, em lugares como a Índia e a Arábia Saudita, a frequência do alelo H63D parece ser superior a 5% e a hemocromatose não foi relatada ou reconhecida nestas populações. O alelo H63D está a conferir protecção contra a anemia devido a doenças como a malária ou a ancilostomíase, ou a anemia devido a gravidezes múltiplas, produzindo assim um viés de verificação clínica contra o diagnóstico de hemocromatose? Claramente, mesmo no mundo desenvolvido, a penetração da doença em homozigotas H63D é variável, pelo que se pode esperar que, em conjunto com factores como a desnutrição, o alelo H63D possa estar a desempenhar um papel protector em vez de causar doenças. É também importante salientar que tanto as mutações C282Y como H63D têm sido implicadas na sobrecarga de ferro em porfiria cutanea tarda1-9 1-10 esporádicas e, portanto, estas mutações devem também ser consideradas quando se estudam doentes com esta condição.por conseguinte, concordamos com Fairbanks et al em que o diagnóstico de hemocromatose requer testes para as mutações comuns, bem como uma avaliação cuidadosa do Estado do ferro e de outros resultados clínicos e laboratoriais, e congratulamo-nos com a sua análise. A acumulação de dados genéticos e biológicos na sequência de estudos iniciais do genótipo, incluindo o nosso, sublinha a rapidez com que o campo está a desenvolver-se e ilustra a necessidade de revisão regular das orientações de diagnóstico, rastreio e gestão. Acreditamos que a gestão adequada de pacientes com mutações inHFE ou evidência clínica de sobrecarga de ferro na ausência de mutações requer a integração de diagnóstico e Genética Clínica, e serviços de Hepatologia clínica, como fornecidos em Southampton. Precisamos urgentemente de informações fiáveis sobre a penetração clínica da mutação H63D. Estão em curso vários estudos que fornecerão informações sobre este assunto, incluindo um estudo de 10 000 dadores de sangue no sul do País de Gales financiado pelo Wales Office of Research and Development for Health and Social Care (MW).