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Building on Early Biological Models

The early longitudinal studies of the 1970’s included the collection of valuable biological data at the time of the switch. Investigações documentaram aumentos nas catecolaminas e seus metabolitos imediatamente antes da mudança, e durante a mania (2). Num modelo, como a mania tende a seguir a depressão, os baixos níveis de catecolaminas na depressão foram teorizados para conduzir a supersensensibilidade pós-sináptica dos receptores que podem interagir com os níveis elevados de catecolaminas que precipitam estados maníacos. O apoio posterior a este modelo foi sugerido por um estudo no qual os sintomas hipomânicos surgiram em indivíduos remitidos com BD tomando lítio nos dias seguintes à depleção de catecolaminas com alfa-metilparatirosina (6). Este é um dos muitos mecanismos possíveis que podem contribuir para o aumento da atividade cortical na mania, em relação à depressão, como observado em Hulvershorn et al. (1).a transmissão Monoaminérgica continua a estar implicada no interruptor. Os efeitos de variações genéticas relacionadas têm sido um foco de estudos mais recentes. Variações nos genes que podem influenciar a função monoamingérica têm sido associadas com diferentes taxas de ciclismo, como visto em associação com o gene catecol-o-metil transferase. Observações iniciais de interruptores após o início de tratamentos antidepressivos que alteram a função monoamingérica, observadas em subconjuntos de doentes com DB, foram observadas mais recentemente, embora os resultados tenham conflituado. Num estudo, a variação do polimorfismo promotor do transportador de serotonina (5-HTTLPR) foi associada à mudança de antidepressivos, embora este resultado não tenha sido replicado (7). Juntamente com os dados da fMRI que a variação 5-HTTLPR influencia as respostas corticolímbicas a estímulos emocionais em BD (8), achados gerais sugerem que pode haver subconjuntos de indivíduos com BD, com diferentes origens genéticas relacionadas à transmissão monoaminérgica, que podem ter diferentes padrões e vulnerabilidades do sistema neural para a mudança. Mecanismos glutamatérgicos também estão sendo cada vez mais investigados em BD e seu tratamento, embora medicamentos como a lamotrigina, e mais recentemente riluzol, que inibem a libertação de glutamato têm mostrado eficácia no tratamento da depressão na BD, mas não tem sido mostrado para induzir uma mudança (7).os mecanismos candidatos mais recentes para a mudança incluíram mecanismos dentro das vias sinalizadoras monoaminérgicas. Por exemplo, a pesquisa pré-clínica implica a proteína cinase C, bem como a glicogen sintase cinase 3, que também tem um papel nos ritmos circadianos. A proteína de ligação do elemento de resposta monofosfato de adenosina cíclico e o factor de crescimento neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) também foram implicados. Existe algum apoio adicional em estudos clínicos, uma vez que o alelo BDNF Val66 pode estar associado ao ciclismo e é preferencialmente transmitido em adultos e jovens com BD (7). Novos candidatos, identificados em estudos de associação a nível do genoma, como o CACNA1C, receberam pouco estudo no que diz respeito à mudança; no entanto, descobertas recentes (9) de que o CACNA1C influencia o funcionamento do Hulvershorn et al. (1) as regiões sugerem que um estudo mais aprofundado pode ser promissor.

dado os padrões circadianos na desordem, uma linha interessante de pesquisa está em genes associados com ritmos circadianos, como o gene CLOCK. Os ratos mutantes do relógio têm características de BD, incluindo alterações do sono e hiperactividade, e a variação do relógio em humanos pode influenciar a recorrência da doença. Começam agora a surgir estudos que integram a investigação de genes circadianos com avaliações de fMRI de indivíduos com distúrbios de humor (9).

o desencadeamento da mudança de humor por stress implica o eixo hipotalâmico pituitária supra-renal (HPA) no interruptor. A administração de glucocorticóides está há muito associada à mudança para estados maníacos e à sua retirada com o aparecimento de depressão. O Stress demonstrou ter efeitos sobre o circuito estudado em Hulvershorn et al. (1), incluindo na remodelação dendrítica, diminuição da matéria cinzenta e disfunção no córtex pré-frontal e estruturas límbicas (11). O tratamento com glucocorticóides para a esclerose múltipla tem sido associado a sintomas de humor, no entanto, a própria doença tem sido sugerido há muito tempo como um modelo potencial para a mudança. Há um ressurgimento do interesse neste modelo como os fatores imunológicos estão cada vez mais implicados em distúrbios de humor. Além disso, foram notificadas anomalias na integridade estrutural da matéria branca, associadas a anomalias da conectividade funcional, na BD (2). As anomalias da conectividade podem contribuir para os resultados regionais, como os de Hulvershorn et al. (1) e são mecanismos adicionais que podem estar subjacentes à vulnerabilidade à mudança.