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Herausgeber,—Wir danken Fairbanks et al. für ihre Kommentare und stimmen ihrer Schlussfolgerung zu, dass die H63D-Mutation mit einer Eisenakkumulation assoziiert sein kann. Dies wird durch den jüngsten Befund gestützt, dass das HFE-Protein mit der H63D-Mutation die Affinität von Transferrin zu seinem Rezeptor nicht auf die gleiche Weise verringert wie das Wildtypprotein.1-1 Wir haben jedoch Vorbehalte gegen die Kombination von Daten aus verschiedenen Gruppen von Patienten und Kontrollen, bei denen die Häufigkeit der Mutationen in der Allgemeinbevölkerung stark variiert.

Wir sollten jedoch darauf hinweisen, dass unsere Studie an britischen Patienten vor November 1996 abgeschlossen und im Dezember 1996 eingereicht wurde. Die meisten der von Fairbanks et al. genannten Studien sind seitdem veröffentlicht worden.1-2-1-5 Wir fanden vier „zusammengesetzte Heterozygoten“ mit Eisenüberladung und zwei andere, die eine Hämochromatose diagnostiziert hatten, aber keine ausreichende Eisenakkumulation hatten, um unsere Kriterien für Eisenüberladung zu erfüllen. Seitdem bieten zwei von uns (MW (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) und WMCR) einen diagnostischen Service für Hämochromatose an. Wir testen auf beide Mutationen und betrachten Tests auf Transferrinsättigung und Ferritin als wesentlich für eine Diagnose. Die H63D-Mutation ist nicht nur deshalb wertvoll, weil heterozygote Verbindungen als „Risiko für Eisenakkumulation“1-6 angesehen werden müssen, sondern auch, weil der Test eine Überprüfung der Ergebnisse für die C282Y-Mutation liefert. Wir haben noch nie ein Beispiel für ein homozygotes Subjekt für C282Y gesehen, das auch die H63D-Mutation hat.Tabelle 1 zeigt die Genotypen für 423 Proben, die in der hämatologischen Abteilung des Universitätsklinikums von Wales und 42 Proben im Wessex Regional Genetics Laboratory zum Testen erhalten wurden. Dies sind entweder Familienmitglieder von Patienten mit Hämochromatose oder Patienten, bei denen der Verdacht besteht, dass die Erkrankung vorliegt. Beachten Sie die erhöhte Häufigkeit der Verbindung Heterozygoten im Vergleich zu Kontrollpersonen (Blutspender aus Südwales, die von MW und KJHR und Kollegen untersucht wurden). Es gibt jedoch eine verringerte Häufigkeit für H63D-Homozygoten in Cardiff, aber nicht in Wessex, was auf regionale Unterschiede hindeutet. Obwohl die Expression von Häufigkeiten in Bezug auf Nicht-C282Y-Chromosomen eine Anreicherung der Hämochromatose zeigen kann, haben wir nur einen weiteren Fall von klinischer Eisenüberladung bei Menschen gesehen homozygot für H63D und das war in Wessex.

Dass die klinische Penetranz der H63D-Mutation sehr gering ist, wird durch Studien von Blutspendern aus Jersey belegt.1-7 pRobanden mit entweder dem homozygoten C282Y-Genotyp oder beiden Mutationen (H63D / C282Y) hatten im Vergleich zu Probanden mit anderen Genotypen eine erhöhte Transferrinsättigung und Serumferritinkonzentrationen. Es gab keine Hinweise darauf, dass Heterozygoten oder Probanden homozygot für H63D Eisenspeicher angehoben hatte. Es sind jedoch viel größere Studien erforderlich, um Beziehungen zwischen Genotyp und Eisenstatus bei normalen Probanden herzustellen.

Wir möchten auch darauf hinweisen, dass in einer im vergangenen April veröffentlichten Studie, die die globale Prävalenz der H63D- und C282Y-Mutationen beschreibt,1-8 Die C282Y-Mutation fast ausschließlich bei Völkern nordwesteuropäischer Herkunft gefunden wurde, während die H63D-Mutation eine globalere Verbreitung hatte, obwohl sie in Teilen Europas immer noch am höchsten war. Der Glaube, dass die genetische Hämochromatose eine Krankheit war, die auf Völker europäischer Abstammung beschränkt war, könnte erklären, warum sie aufgrund von Selektionsverzerrungen nur in diesen Populationen beobachtet wurde. Es stellt sich jedoch das Problem, warum in Ländern wie Indien und Saudi-Arabien die Häufigkeit des H63D-Allels über 5% zu liegen scheint und Hämochromatose in diesen Populationen nicht gemeldet oder erkannt wurde. Bietet das H63D-Allel Schutz vor Anämie aufgrund von Krankheiten wie Malaria oder Hakenwurm oder Anämie aufgrund von Mehrlingsschwangerschaften, wodurch ein klinischer Befund gegen die Diagnose einer Hämochromatose entsteht? Selbst in den Industrieländern ist die Penetranz von Krankheiten bei H63D-Homozygoten variabel, so dass zu erwarten ist, dass das H63D-Allel in Verbindung mit Faktoren wie Unterernährung eher eine schützende als eine krankheitsverursachende Rolle spielt. Es ist auch wichtig darauf hinzuweisen, dass sowohl C282Y- als auch H63D-Mutationen mit einer Eisenüberladung bei sporadischer Porphyria cutanea tarda1-9 1-10 in Verbindung gebracht wurden und daher diese Mutationen auch bei der Untersuchung von Patienten mit dieser Erkrankung berücksichtigt werden sollten.Wir stimmen daher Fairbanks et al. zu, dass die Diagnose einer Hämochromatose Tests sowohl auf die häufigsten Mutationen als auch auf eine sorgfältige Beurteilung des Eisenstatus und anderer klinischer und Laborbefunde erfordert, und begrüßen deren Analyse. Die Anhäufung genetischer und biologischer Daten nach frühen Studien zum Genotyp, einschließlich unserer eigenen, unterstreichen die Schnelligkeit, mit der sich das Gebiet entwickelt, und verdeutlichen die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überarbeitung der Diagnose-, Screening- und Managementrichtlinien. Wir glauben, dass ein angemessenes Management von Patienten mit Mutationen inHFE oder klinischer Nachweis einer Eisenüberladung in Abwesenheit von Mutationen die Integration von diagnostischer und klinischer Genetik erfordert, und klinische hepatologische Dienstleistungen wie in Southampton erbracht. Wir brauchen dringend verlässliche Informationen über die klinische Penetranz der H63D-Mutation. Es sind eine Reihe von Studien im Gange, die darüber Auskunft geben werden, darunter eine Studie mit 10 000 Blutspendern in Südwales, die vom Wales Office of Research and Development for Health and Social Care (MW) finanziert wird.