vastaus

editori,—kiitämme Fairbanks et al: ia heidän kommenteistaan ja olemme samaa mieltä heidän johtopäätöksestään, että h63d-mutaatio voi liittyä raudan kertymiseen. Tätä tukee tuore havainto, jonka mukaan HFE-proteiini, jolla on h63d-mutaatio, ei vähennä transferriinin affiniteettia reseptoriinsa samalla tavalla kuin villin tyypin proteiini.1-1 suhtaudumme kuitenkin varauksellisesti eri potilasryhmien tietojen yhdistämiseen ja kontrolleihin, joissa mutaatioiden yleisyys populaatiossa vaihtelee suuresti.

meidän on kuitenkin huomautettava, että Yhdistyneen kuningaskunnan potilaita koskeva tutkimuksemme valmistui ennen marraskuuta 1996 ja toimitettiin joulukuussa 1996. Suurin osa Fairbanks et alhavin mainitsemista tutkimuksista on julkaistu sen jälkeen.1-2-1-5 löysimme neljä ”heterotsygoottiyhdistettä”, joilla oli raudan liikakuormitus, ja kaksi muuta, joilla oli diagnosoitu hemokromatoosi, mutta joilla ei ollut riittävästi raudan kertymistä täyttääksemme raudan liikakuormituskriteerimme. Siitä lähtien kaksi meistä (MW (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) ja WMCR) ovat hoitaneet hemokromatoosin diagnostiikkapalvelua. Testaamme molemmat mutaatiot ja pidämme transferriinisaturaation ja ferritiinin testausta välttämättömänä diagnoosin tekemisessä. H63d-mutaatio on arvokas paitsi siksi, että heterotsygoottiyhdisteiden on katsottava olevan ”riskialttiita raudan kertymiselle” 1-6, myös siksi, että testillä tarkistetaan c282y-mutaation tulokset. Emme ole koskaan nähneet esimerkkiä c282y: lle homotsygoottisesta kohteesta, jolla on myös h63d-mutaatio.

taulukossa 1 on genotyypit 423 näytteestä, jotka on saatu Walesin yliopistollisen sairaalan hematologian osastolta ja 42 näytteestä, jotka on saatu Wessexin alueelliseen genetiikan laboratorioon testausta varten. Nämä ovat joko hemokromatoosia sairastavien perheenjäseniä tai potilaita, joilla epäillään olevan sairaus. Huomaa yhdisteen heterotsygoottien lisääntynyt esiintymistiheys verrattuna verrokkihenkilöihin (MW: n ja KJHR: n ja kollegoiden tutkimat verenluovuttajat Etelä-Walesista). H63d-homotsygoottien esiintymistiheys on kuitenkin vähentynyt Cardiffissa mutta ei Wessexissä, mikä viittaa alueelliseen vaihteluun. Vaikka frekvenssien ilmaiseminen ei-C282Y-kromosomien suhteen voi osoittaa rikastumista hemokromatoosissa, olemme nähneet vain yhden tapauksen kliinisestä raudan ylikuormituksesta ihmisillä, jotka ovat homotsygootteja H63D: lle, ja se oli Wessexissä.

sitä, että h63d-mutaation kliininen penetranssi on hyvin alhainen, tukevat Jerseystä peräisin olevilla verenluovuttajilla tehdyt tutkimukset.1-7-tutkimushenkilöillä, joilla oli joko homotsygoottinen c282y-genotyyppi tai molemmat mutaatiot (H63D/C282Y), oli lisääntynyt transferriinin saturaatio ja seerumin ferritiinipitoisuudet verrattuna henkilöihin, joilla oli muita genotyyppejä. Ei ollut näyttöä siitä, että heterotsygootit tai h63d: lle homotsygoottiset koehenkilöt olisivat kasvattaneet rautavarastoja. Tarvitaan kuitenkin paljon suurempia tutkimuksia genotyypin ja rautatilanteen välisten suhteiden selvittämiseksi normaaleilla henkilöillä.

huomautamme myös,että viime huhtikuussa julkaistussa tutkimuksessa, jossa kuvailtiin h63d-ja c282y-mutaatioiden maailmanlaajuista levinneisyyttä, 1-8the C282Y-mutaatiota löydettiin lähes yksinomaan Luoteiseurooppalaisista kansoista, kun taas h63d-mutaation levinneisyys oli maailmanlaajuisempi, vaikka se oli edelleen korkein osissa Eurooppaa. Uskomus, että geneettinen hemokromatoosi oli sairaus, joka rajoittui eurooppalaisiin kansoihin, saattaa selittää, miksi sitä on havaittu vain näissä populaatioissa valintaharhojen vuoksi. Ongelmana on kuitenkin se, miksi esimerkiksi Intiassa ja Saudi-Arabiassa h63d-alleelin esiintymistiheys näyttää olevan yli 5% ja hemokromatoosia ei ole raportoitu tai tunnustettu näissä populaatioissa. Antaako h63d-alleeli suojan esimerkiksi malarian tai hakamatojen tai monisikiöraskauksien aiheuttamaa anemiaa vastaan, mikä johtaa kliiniseen toteamiseen hemokromatoosin diagnosointia vastaan? On selvää, että jopa kehittyneissä maissa h63d-homotsygoottien taudin läpäisevyys vaihtelee, joten voidaan olettaa, että yhdessä aliravitsemuksen kaltaisten tekijöiden kanssa h63d-alleeli saattaa olla pikemminkin suojaava kuin tautia aiheuttava rooli. On myös tärkeää huomauttaa, että sekä C282Y-että H63D-mutaatiot ovat liittyneet raudan liikavarastoitumiseen sporadisessa porfyria cutanea tarda1-9 1-10: ssä, joten nämä mutaatiot on otettava huomioon myös tutkittaessa potilaita, joilla on tämä sairaus.

näin ollen olemme Fairbanksin ym.kanssa samaa mieltä siitä, että hemokromatoosin diagnosointi edellyttää sekä yleisten mutaatioiden testaamista että rautatilanteen ja muiden kliinisten ja laboratoriolöydösten huolellista arviointia, ja suhtaudumme myönteisesti heidän analyysiinsa. Sekä geneettisten että biologisten tietojen kertyminen genotyyppiä koskevien varhaisten tutkimusten jälkeen, mukaan lukien omamme, korostaa alan kehittymisnopeutta ja havainnollistaa tarvetta tarkistaa diagnostisia, seulontoja ja hoito-ohjeita säännöllisesti. Uskomme, että asianmukainen hoito potilaille, joilla on mutaatioita inHFE tai kliinistä näyttöä raudan ylikuormitus ilman mutaatioita edellyttää integrointia diagnostisen ja kliinisen genetiikan, ja kliinisen hepatologian palveluja tarjotaan Southampton. Tarvitsemme kiireesti luotettavaa tietoa h63d-mutaation kliinisestä läpiviennistä. Käynnissä on useita tutkimuksia, joista saadaan tietoa, mukaan lukien tutkimus, joka koski 10 000 verenluovuttajaa Etelä-Walesissa ja jota rahoittaa Wales Office of Research and Development for Health and Social Care (MW).