Reply

Editor, – Wij danken Fairbanks et al voor hun opmerkingen en zijn het eens met hun conclusie dat de h63d mutatie geassocieerd kan zijn met ijzeraccumulatie. Dit wordt ondersteund door de recente bevinding dat het HFE-eiwit met de h63d-mutatie de affiniteit van transferrine voor zijn receptor niet op dezelfde manier vermindert als het wild-type-eiwit.1-1 we hebben echter bedenkingen bij het combineren van gegevens van verschillende groepen patiënten en controles waarbij de frequentie van de mutaties in de algemene populatie sterk varieert.

wij moeten er echter op wijzen dat onze studie van de Britse patiënten vóór November 1996 werd afgerond en in December 1996 werd ingediend. De meeste door Fairbanks et al genoemde studies zijn sindsdien gepubliceerd.1-2-1-5 we vonden vier “samengestelde heterozygoten” met ijzeroverbelasting en twee anderen die een diagnose van hemochromatose hadden maar niet voldoende ijzeraccumulatie hadden om aan onze criteria voor ijzeroverbelasting te voldoen. Sindsdien verlenen twee van ons (MW (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/hg/worwood/) en WMCR) een diagnostische dienst voor hemochromatose. We testen op zowel mutaties als beschouwen testen op transferrinesaturatie en ferritine als essentieel bij het stellen van een diagnose. De h63d-mutatie is niet alleen waardevol omdat samengestelde heterozygoten moeten worden beschouwd als “risico voor ijzeraccumulatie”1-6, maar ook omdat de test een controle op de resultaten voor de c282y-mutatie oplevert. We hebben nog nooit een voorbeeld gezien van een subject homozygoot voor C282Y die ook de h63d mutatie heeft.

Tabel 1 toont de genotypes voor 423 monsters ontvangen in de hematologie afdeling van het University Hospital of Wales en 42 monsters ontvangen in het Wessex Regional Genetics Laboratory voor tests. Dit zijn familieleden van patiënten met hemochromatose of patiënten die ervan worden verdacht de aandoening te hebben. Let op de verhoogde frequentie van de samengestelde heterozygoten in vergelijking met controlepersonen (bloeddonoren uit Zuid-Wales onderzocht door MW en KJHR en collega ‘ s). Er is echter een verminderde frequentie voor h63d-homozygoten in Cardiff, maar niet in Wessex, wat wijst op regionale variatie. Hoewel het uitdrukken van frequenties in termen van niet-c282y chromosomen een verrijking in hemochromatose kan aantonen, hebben we slechts één ander geval van klinische ijzerstapeling gezien bij mensen die homozygoot zijn voor H63D en dat was in Wessex.

dat de klinische penetrantie van de h63d-mutatie zeer laag is, wordt bevestigd door studies bij bloeddonoren uit Jersey.1-7 proefpersonen met het homozygote c282y-genotype of beide mutaties (H63D/C282Y) hadden een verhoogde transferrinesaturatie en serumferritineconcentraties vergeleken met proefpersonen met andere genotypes. Er was geen bewijs dat heterozygoten of homozygoten voor H63D ijzervoorraden hadden verhoogd. Echter, veel grotere studies zullen nodig zijn om eventuele relaties tussen genotype en ijzer status bij normale proefpersonen vast te stellen.

wij wijzen er ook op dat in een studie die afgelopen April werd gepubliceerd en waarin de wereldwijde prevalentie van de h63d-en c282y-mutaties werd beschreven,1-8de c282y-mutatie bijna uitsluitend werd gevonden bij mensen van Noordwest-Europese oorsprong, terwijl de h63d-mutatie een meer globale verspreiding had, hoewel deze nog steeds het hoogst was in delen van Europa. Het geloof dat genetische hemochromatose een ziekte was die beperkt was tot volkeren van Europese afkomst, kan verklaren waarom de ziekte alleen bij deze populaties is waargenomen als gevolg van selectievooroordeel. Het probleem rijst echter waarom in plaatsen als India en Saoedi-Arabië De h63d-allelfrequentie meer dan 5% lijkt te bedragen en hemochromatose bij deze populaties niet is gemeld of erkend. Biedt het h63d-allel bescherming tegen anemie ten gevolge van ziekten zoals malaria of mijnworm, of anemie ten gevolge van meerlingzwangerschappen, waardoor er een klinisch aantoonbaar bias ontstaat tegen de diagnose van hemochromatose? Het is duidelijk dat zelfs in de ontwikkelde wereld de penetrantie van ziekte in h63d homozygoten variabel is, zodat kan worden verwacht dat in combinatie met factoren zoals ondervoeding het h63d-allel een beschermende eerder dan ziekte veroorzakende rol kan spelen. Het is ook belangrijk om erop te wijzen dat zowel c282y als H63D mutaties zijn betrokken bij ijzerstapeling in sporadische porfyrie cutanea tarda1-9 1-10 en daarom moeten deze mutaties ook worden overwogen bij het bestuderen van patiënten met deze aandoening.we zijn het daarom eens met Fairbanks et al dat de diagnose van hemochromatose zowel tests vereist voor de veel voorkomende mutaties als een zorgvuldige beoordeling van de ijzerstatus en andere klinische en laboratoriumbevindingen, en verwelkomen de analyse ervan. De accumulatie van zowel genetische als biologische gegevens na vroege studies van genotype, met inbegrip van onze eigen, onderstrepen de snelheid waarmee het veld zich ontwikkelt en illustreren de noodzaak van regelmatige herziening van diagnostische, screening en management richtlijnen. Wij zijn van mening dat de juiste behandeling van patiënten met mutaties inHFE of klinisch bewijs van ijzerstapeling in de afwezigheid van mutaties vereist de integratie van diagnostische en Klinische Genetica, en klinische hepatologie diensten zoals verstrekt in Southampton. We hebben dringend betrouwbare informatie nodig over de klinische penetrantie van de h63d mutatie. Er zijn een aantal studies aan de gang die hierover informatie zullen verschaffen, waaronder een studie onder 10 000 bloeddonoren in Zuid-Wales, gefinancierd door het Wales Office of Research and Development for Health and Social Care (MW).We danken John Harvey van het Wessex Regional Genetics Laboratory, en Martin Howell (afdeling Immunologie) en Diana Eccles (afdeling Klinische Genetica) van de Southampton University Hospital Trust.