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Aufbauend auf frühen biologischen Modellen
Die frühen Längsschnittstudien der 1970er Jahre beinhalteten die Sammlung wertvoller biologischer Daten zum Zeitpunkt der Umstellung. Untersuchungen dokumentierten einen Anstieg der Katecholamine und ihrer Metaboliten kurz vor dem Wechsel und während der Manie (2). In einem Modell, da Manie dazu neigt, Depressionen zu folgen, wurden niedrige Katecholaminspiegel bei Depressionen theoretisiert, um zu einer postsynaptischen Rezeptor-Überempfindlichkeit zu führen, die mit den erhöhten Katecholaminspiegeln interagieren könnte, die manische Zustände auslösen. Spätere Unterstützung für dieses Modell wurde durch eine Studie vorgeschlagen, in der hypomanische Symptome bei remittierten Personen mit BD auftraten, die Lithium in den Tagen nach Katecholaminmangel mit Alpha-Methylparatyrosin einnahmen (6). Dies ist einer von vielen möglichen Mechanismen, die zu einem Anstieg der kortikalen Aktivität bei Manie im Vergleich zu Depressionen beitragen könnten, wie in Hulvershorn et al. (1).
Die monoaminerge Übertragung ist weiterhin an der Umstellung beteiligt. Auswirkungen verwandter genetischer Variationen waren ein Schwerpunkt neuerer Studien. Variationen in Genen, die die monoaminerge Funktion beeinflussen können, wurden mit unterschiedlichen Zyklusraten in Verbindung gebracht, wie sie in Verbindung mit dem Catechol-O-Methyltransferase-Gen beobachtet wurden. Frühe Beobachtungen von Schaltern nach Einleitung von Antidepressiva, die die monoaminerge Funktion verändern, wurden in jüngerer Zeit beobachtet, obwohl die Ergebnisse widersprüchlich waren. In einer Studie war eine Variation des Serotonin-Transporter-Promotor-Polymorphismus (5-HTTLPR) mit einem Wechsel zu Antidepressiva verbunden, obwohl dieser Befund nicht repliziert wurde (7). Zusammen mit fMRT-Daten, dass die 5-HTTLPR-Variation die kortikolimbischen Reaktionen auf emotionale Reize bei BD beeinflusst (8), legen die Gesamtergebnisse nahe, dass es Untergruppen von Personen mit BD geben kann, mit unterschiedlichen genetischen Hintergründen im Zusammenhang mit der monoaminergen Übertragung, die möglicherweise unterschiedliche Muster des neuronalen Systems und Anfälligkeiten für den Schalter aufweisen. Glutamaterge Mechanismen werden auch zunehmend in BD und seiner Behandlung untersucht, obwohl Medikamente wie Lamotrigin und in jüngerer Zeit Riluzol, die die Glutamatfreisetzung hemmen, eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Depressionen bei BD gezeigt haben, aber nicht gezeigt haben, dass sie einen Schalter induzieren (7).Neuere Kandidatenmechanismen für den Schalter haben Mechanismen innerhalb monoaminerger Signalwege eingeschlossen. Zum Beispiel impliziert die präklinische Forschung die Proteinkinase C sowie die Glykogensynthase Kinase 3, die auch eine Rolle bei zirkadianen Rhythmen spielt. Zyklisches Adenosinmonophosphat-Antwortelement-Bindungsprotein und vom Gehirn abgeleiteter neurotropher Wachstumsfaktor (BDNF) wurden ebenfalls in Verbindung gebracht. Es gibt einige weitere Unterstützung in klinischen Studien, da das BDNF Val66-Allel mit Radfahren assoziiert sein kann und bevorzugt bei Erwachsenen und Jugendlichen mit BD übertragen wird (7). Neue Kandidaten, die in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden, wie CACNA1C, wurden in Bezug auf den Schalter wenig untersucht; Jüngste Erkenntnisse (9), dass CACNA1C die Funktion des Hulvershorn et al. (1) regionen legen nahe, dass weitere Studien vielversprechend sein könnten.
Angesichts der zirkadianen Muster in der Störung ist eine interessante Forschungslinie in Genen, die mit zirkadianen Rhythmen wie dem UHR-Gen assoziiert sind. CLOCK-mutierte Mäuse haben Merkmale von BD, einschließlich Schlafveränderungen und Hyperaktivität, und CLOCK-Variation beim Menschen kann das Wiederauftreten der Krankheit beeinflussen. Es beginnen nun Studien, die die Untersuchung zirkadianer Gene mit fMRT-Bewertungen von Probanden mit affektiven Störungen integrieren (9).
Die Auslösung des Stimmungswechsels durch Stress impliziert die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) im Schalter. Die Verabreichung von Glukokortikoiden ist seit langem mit dem Übergang zu manischen Zuständen und deren Entzug mit dem Auftreten von Depressionen verbunden. Es wurde gezeigt, dass Stress Auswirkungen auf die in Hulvershorn et al. (1), einschließlich des dendritischen Umbaus, nimmt die graue Substanz ab und es kommt zu Funktionsstörungen des präfrontalen Kortex und der limbischen Strukturen (11). Die Glukokortikoid-Behandlung von Multipler Sklerose wurde mit Stimmungssymptomen in Verbindung gebracht, Die Störung selbst wurde jedoch lange Zeit als potenzielles Modell für den Wechsel vorgeschlagen. Es gibt ein Wiederaufleben des Interesses an diesem Modell, da Immunfaktoren zunehmend an affektiven Störungen beteiligt sind. Darüber hinaus wurden Anomalien in der strukturellen Integrität der weißen Substanz, die mit funktionellen Konnektivitätsstörungen verbunden sind, in BD berichtet (2). Konnektivitätsstörungen könnten zu regionalen Befunden beitragen, wie sie in Hulvershorn et al. (1) und sind zusätzliche Mechanismen, die der Anfälligkeit für den Switch zugrunde liegen könnten.